研究背景
观察自发性T细胞对肿瘤的反应表明，内源性佐剂可能提供激活抗原呈递细胞（APC）的信号。由APC表达的模式识别受体（PRR）通常识别衍生自感染因子的分子实体，其诱导先天免疫应答，但也导致APC激活和诱导适应性T细胞应答。研究人员已经鉴定了多个PRR家族，其存在于细胞膜内、细胞内囊泡中以及APC的胞质溶胶中，包括TLR、C型凝集素受体（CLR）、NOD样受体（NLR）、视黄酸诱导型基因-1样（RIG-1样受体）受体（RLR）和细胞溶质DNA传感器。配体与PRR的结合激活衔接子分子和下游信号传导事件，导致I型IFNs、炎性细胞因子、趋化因子和抗微生物肽的分泌。这些因素调节了启动病原体清除的先天免疫反应，但也导致APC（特别是DC）的成熟，其又引发和激活抗原特异性T细胞。
最近的研究表明，在肿瘤环境中，涉及产生自发性抗肿瘤T细胞应答的主要先天免疫途径是细胞溶质DNA感染的IFN基因（STING）途径的刺激因子。 基于这一发现，已经开始研究激活STING途径来治疗癌症，并且已经发现STING激动剂通过宿主免疫细胞活化来诱导深层次的肿瘤控制。目前，研究人员正在开发STING途径的药理学激动剂，以增强和优化STING激活治疗癌症。在小鼠模型中，STING激动剂的肿瘤内给药有显着的治疗活性，STING激动剂正在进入I期临床测试。
STING途径作用机制
通过IRE-1 / XBP-1途径的内质网（ER）应激反应是STING（TMEM173）的功能所必需的，这是一种对细胞质DNA感应，IFN产生和癌症控制至关重要的ER驻留跨膜蛋白（见图1）。在正常和恶性B细胞中，STING下游IRE 1 / XBP 1通路功能和STING激动剂选择性触发了由线粒体介导的细胞凋亡。刺激后，STING在B细胞中降解效率较低，这意味着STING的延长活化可导致细胞凋亡。 IRE-1 / XBP-1途径的瞬时激活部分保护激动剂刺激的恶性B细胞免受凋亡。在具有慢性淋巴细胞白血病的Em-TCL1小鼠中，注射STING激动剂3rsquo;3rsquo;-cGAMP诱导凋亡和肿瘤消退。同样，通过在用多发性骨髓瘤移植的同基因或免疫缺陷小鼠中注射3rsquo;3rsquo;-cGAMP可以产生有效的作用。因此，除了它们建立的增强抗肿瘤免疫应答的能力之外，STING激动剂还可以直接根除恶性B细胞。
图1. STING通路示意图
在哺乳动物细胞中，细胞质中存在双链DNA是感染或细胞异常的危险信号。这些细菌，病毒或自身DNA可以被细胞质DNA传感器，环状GMP-AMP合酶（cGAS）识别。在结合DNA时，cGAS产生2rsquo;3rsquo;-cGAMP作为内源性配体以活化干扰素基因的刺激物。细菌产生的环状二核苷酸，c-di-AMP，c-di-GMP（见图2）和3rsquo;3rsquo;-cGAMP以及非天然2rsquo;2rsquo;-cGAMP也可以结合并激活STING。不同于在细胞表面或内体中发现的Toll样受体（TLR），STING是内质网（ER） - 驻留蛋白。STING被激动剂激活后从内质网退出并进入分泌途径（即高尔基体和囊泡），在这里发生STING的磷酸化，导致IFN调节因子3（IRF3）的磷酸化，从而允许产生I型干扰素（IFNalpha;和IFNbeta;）刺激免疫系统并恢复健康。激动剂结合的STING最终在内体中被破坏。
