开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
溴结构域和超末端结构域(BET)家族属于溴结构域蛋白家族,研究发现，人体内共存在61种溴结构域,分布在人体46条染色体中，根据系统和结构可以分为8类，溴结构域和超末端结构域(BET)家族属于第二类。在多种肿瘤中BET蛋白表达都上调,其与细胞生长、增殖分化、凋亡坏死等多种生物学过程都相关。BET蛋白质家族由BRD2、BRD3、BRD4和BRDT组成，每个家族都含有两种溴结构域（BD1和BD2）、C端结构域（CTD）。四个BD1结构域显示出高度的结构同源性，四个BD2结构域也显示出高度的结构同源性。每个溴域都由由四条alpha;螺旋的多肽链组成（四条链分别为alpha;Z、alpha;A、alpha;B和alpha;C），这四条链的氨基酸序列高度保守，共同形成一个保守的配体结合口袋，分别为ZA channal、BC loop 、疏水的WPF口袋。【1】
溴域蛋白（BRD）是表观遗传的“读取器”，是一类重要的翻译介质，它与组蛋白上的乙酰化赖氨酸（KAc）残基结合，然后招募转录调节复合物，调控下游基因的转录【2】。BET家族成员的失调与多种疾病表型有关进而参与调控肿瘤发生发展的过程，BET蛋白促进肿瘤生长和抗凋亡基因的转录【3】。BET家族多种抑制剂的Ⅰ期或Ⅱ期临床实验正在进行中,相关研究结果表明,BET抑制剂单药或联合现有药物在治疗多种肿瘤中均有明确的效果,因此,其有望成为肿瘤治疗的新靶点【4】。
BRD4是BET家族中研究最为广泛的成员，是一种表观遗传调控因子，通过与乙酰化组蛋白结合定位于DNA，并通过招募转录因子形成介体复合物、磷酸化RNA聚合酶II来控制下游重要的基因转录和翻译表达。破坏BRD4和乙酰赖氨酸之间的蛋白质-蛋白质相互作用已被证明能有效地阻止癌症中的细胞增殖、急性炎症中的细胞因子生成等【1】。具体来讲，BRD4是G2-M期过渡所必需的。此外，BRD4对极光B激酶的表达是必需的，它负责有丝分裂期间的染色体分离和胞质分裂。BRD4通过其溴化物介导的各种蛋白质-蛋白质相互作用（如乙酰化组蛋白、转录因子、介体、P-TEFb）向染色质招募转录调控复合物以及ET和CTD域。BET抑制在许多不同的病理中显示出有效的治疗活性，特别是在癌症和炎症模型中。同时，药物BET抑制也影响其他器官系统，如心血管和中枢神经系统。【5】
在已经报道的BET抑制剂中，Abbvie公司报道一款吡啶酮类BET抑制剂ABBV-075已经进入了临床Ⅰ期试验阶段。通过共晶分析发现，在化合物ABBV-075中，吡咯并[2,3-c]吡啶酮中的羰基氧和吡咯的胺基与BRD4（BD2）蛋白中的保守氨基Asn433形成了两个氢键来与BRD4 KAc结合；而2，4-二氟苯基占据了BET蛋白的WPF疏水性位点，提高化合物的细胞活性（苯环上的二氟取代基可以很好的降低了整体电性，改善稳定性，降低清除率）；同时，磺酰胺中的磺酰基取代了口袋中的水分子，与ZA channal 中的Asp377形成了氢键【6】。通过这三处相互作用，ABBV-075对BET蛋白产生高效抑制作用。
基于上述的分析，我们设计了三种系列的哒嗪酮类化合物（如下图所示）。通过与ABBV-075进行对接分析发现，哒嗪酮环上的羰基氧可以很好的与保守氨基Asn433氢键，酰胺部分可以与BC loop上His437 产生一个作用力，而苯环可以很好的进入WPF疏水性口袋。
我的课题任务就是对这这三个系列化合物的合成路线进行分析并最终等到终产物：
系列一：
初步路线：
