一、研究背景
基因毒性杂质具有很高的DNA活性，与DNA结合导致其结构变异或功能损伤，从而诱发癌症，因此药物中的基因毒性杂质对人们的用药安全造成了重大威胁。近年来，由于其具有的巨大潜在危险，引起了国内外制药企业和药品监管部门的广泛关注，为精确检测其含量并严格控制其限度，大量新的研究控制技术涌现。
阿嗪米特（分子式为C10H14ClN3OS），为一种促进胆汁分泌药物，用于治疗因胆汁分泌不足或消化酶缺乏而引起的症状。本课题对阿嗪米特原料药中基因毒性杂质氯乙酸的含量进行研究，在阿嗪米特的合成过程中涉及到氯乙酰氯及其降解产物氯乙酸、2-氯-N,N乙酰二乙胺等潜在基因毒性杂质，有必要进行基因毒性杂质的研究。氯乙酸是一种含有基因毒性警示结构的物质，具有潜在基因毒性，其活泼羰基会与DNA共价结合形成加合物，引起DNA链间交联、DNA断裂等[1]，故需建立专属性、高灵敏度好的分析方法测定阿嗪米特中的氯乙酸的含量。
二、文献综述
1、基因毒性杂质
1.1基因毒性杂质的定义
根据国际协调会议诱变性杂质评估和控制（ICH M7）关于人用药品注册技术要求的指导原则定义，基因毒性杂质（genotoxic impurity ，GIT）为在较低浓度时也有可能直接引起 DNA 损伤，引发DNA突变，可能导致癌症的DNA反应性物质。潜在基因毒性杂质（potential genotoxic impurity，PGI）被定义为从结构上看类似基因毒性杂质，有警示性，但未经实验证明的化合物。[2]该类杂质可能从基因突变、染色体畸变、DNA 损伤与修复等几个方面同DNA发生直接或间接的相互作用，从而改变 DNA 结构与构象或引起 DNA 的损伤，进而影响DNA的功能或改变其遗传特性，最终引起突变、癌变、畸变等遗传毒性。
1.2基因毒性杂质控制相关法规
随着科学的进步和药政监管的日趋完善，2006年欧洲EMA、美国医药研究与制造商协会(PhRMA)，2008年美国FDA先后颁发了关于基因毒性杂质限度指南(Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities)，和一套基因毒性杂质分类、界定、检测和风险评估的程序；2014年ＩＣＨ又进一步修订了同时满足欧美的关于基因毒性杂质的指南ICH M7。[3]
在ICHensp;Q3A(R2)：新原料药中的杂质和Q3B(R2)：新制剂中的杂质中，均提供了关于主要杂质限制和控制的指南，对DNA活性杂质给出了有限的指南。两者中均提到“对于那些可能有不寻常功效或产生毒性药理作用的降解产物，即使不大于鉴定限度,仍应建立分析方法，力求鉴定他们。”“如需要，应进行最低限度的筛选试验。”“如果杂质具有特殊毒性，可以采用较低的阅值。”但是均没有对基因毒性杂质的检测、控制方法以及控制限度提出明确的阐述。[4-6]
