开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
前言
项目研究意义
非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种肝组织病理学改变与酒精性肝病相类似但无过量饮酒史的临床综合征，目前比酒精性肝病更为常见。它的关键性阶段包括肝脂肪性变性、脂肪性肝炎、纤维化和最终肝硬化， 1是肝功能异常最常见的原因。在世界范围内NAFLD的普遍人群发病率约为20%，在我国，NAFLD已成为第一大慢性肝病和健康体检肝生物化学指标异常的首要原因，严重危害人民生命健康。2
大多数NAFLD患者症状不明显, 通常根据丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高以及其他临床和生化特征，或腹部超声检查偶然发现。流行病学显示NAFLD患病率变化与肥胖症、代谢综合征和2型糖尿病流行趋势相平行。肥胖是NAFLD发生的主要危险因素，而NAFLD与2型糖尿病之间有很强的联系，甚至超过了肥胖，NAFLD患者中患有2型糖尿病患者比例高达70%,NAFLD引起的肝脂肪变性是2型糖尿病发生的主要危险因素。1NAFLD疾病谱包括单纯型脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、非酒精性脂肪性肝硬化三种类型：单纯型脂肪性病变通常是良性的，但患病率高，大多数患者肝组织学改变处于单纯性脂肪肝阶段。这一阶段的治疗目标是减肥、预防和治疗代谢综合征和2型糖尿病及其相关并发症；非酒精性脂肪性肝炎随着肝脏炎症的发生而发生，该阶段患者具有更高的患有肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的风险。处于这一阶段以及脂肪性纤维化阶段的患者，还需阻止肝病进展，减少纤维化、肝硬化及其并发症的发生。3目前针对NAFLD的治疗手段主要包括以下几种：1）改变不良生活方式，减少脂肪堆积，但该法只局限于单纯型脂肪性病变；2）进行减肥手术,去除多余脂肪；3）药物治疗代谢综合征，如使用ARB类药物、他汀类药物、二甲双胍等，调节人体内代谢水平，但该法不能起到改善NASH和肝纤维化的作用；4）严重时进行肝脏移植手术。目前临床尚无用于治疗NASH的有效药物，这使得NAFLD的治疗困难重重。因此，设计合成治疗NAFLD的有效药物具有重要意义。
1.2项目研究现状及进展
目前处于临床及临床前研究的用于治疗NAFLD的药物主要分为以下四种：1）具有主要代谢目标的药物，包括FXR激动剂、PPARgamma;激动剂等,通过调节机体代谢水平缓解NAFLD；2）靶向氧化应激和炎症的药物；3）靶向肠部位的药物,减少肠部位脂肪的吸收；4）抗纤维化药物,预防肝纤维化。
法尼醇酯X受体（farnesoid X receptor，FXR），又名胆汁酸受体，属于核受体超家族，被胆汁酸激活后与RXR形成异源二聚体调控靶基因转录。4它的主要功能包括：调节胆汁酸合成、转运和代谢；抑制肝星状细胞（HSC）激活，缓解肝纤维化；调节脂代谢，降低肝脏和血浆中甘油三酯水平；调节糖代谢，提高胰岛素的敏感度。5抑制HSC激活及调节机体代谢两方面的协同作用使得FXR成为治疗NAFLD的理想靶点，目前已有FXR激动剂药物处于临床和临床前研究阶段。但FXR在肝星状细胞中的表达相对较低，通过激活FXR来抗纤维化的疗效有限，因此FXR激动剂用于治疗NAFLD还有待于进一步研究。
维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）是一种核转录因子，属于核受体超家族的一员，广泛存在于人体各组织细胞中，其主要存在于骨骼、肾脏、结肠、前列腺、乳腺、免疫系统（淋巴细胞，单核细胞、巨噬细胞）、皮肤（角质化细胞、成纤维细胞）等组织器官。VDR是一种亲核蛋白，是介导1alpha;,25-二羟基维生素D3发挥生物效应的核内生物大分子。维生素D的许多生物学功能都是通过VDR介导调节靶基因的转录来实现的。维生素D受体分为膜受体和核受体两类，VDR被活化后，膜受体主要参与维持钙磷平衡，核受体主要调控多种细胞的生长分化并具有免疫调节、抑制肿瘤、分泌激素等作用。VDR的主要生物功能包括：钙磷调节作用；激素调节作用；细胞增殖和分化调节作用；免疫调节作用等。肝脏损伤后细胞表面TGFbeta;配体与SMADs结合,激活SMADs进入核内,进而激活纤维化基因表达,使得细胞分泌细胞外基质从而起到保护细胞的作用,一旦该通路过度激活或失衡,就会造成肝纤维化的发生。VDR被激活后与RXR形成二聚体,占据靶基因部位,阻止了SMADs与靶基因的结合,SMADs无法激活纤维化基因表达,从而防止了肝纤维化的发生。VDR在HSC中过表达，激动VDR能抑制HSC激活，起到抗纤维化作用，6因此，VDR是治疗NAFLD的一个理想靶点。
2.研究内容
2.1设计依据
FXR和VDR具有协同的抗纤维化作用，同时FXR可对机体糖、脂代谢起调节作用。设计FXR/VDR双靶点激动剂，可以在抗纤维化的同时调节糖脂代谢，是治疗NAFLD的理想策略。
设计双靶点药物，要求两个靶点具有一定同源性，且活性位点空腔具有相似性，以保证药物对两个靶点均具有亲和力。FXR与VDR同属核受体超家族，研究发现，石胆酸（LCA）及其代谢产物能同时激动FXR与VDR。7骨化三醇是第一代VDR激动剂，是1,25(OH)2D3及1,25(OH)2D2的天然类似物，已经作为药物上市。石胆酸与骨化三醇结构均具有一个A环和侧链结构。(图2-1)
图2-1
