开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、血脂异常
心血管疾病（Cardiovascular disease, CVD），是指由于心脏和血管病变而引起的一系列疾病。随着社会经济和生活方式的改变，心血管疾病的发病率处于持续上升阶段。目前心血管病已成为我国居民的首要死亡原因，据最新统计数据显示，心血管病占农村居民死亡原因的44.8%，占城市居民死亡原因的41.9%，居各种疾病之首[1]。动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是心血管病的主要病理基础，其主要过程是指在动脉及动脉分支的内膜及内膜下有脂质沉着（主要是胆固醇及胆固醇脂），同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下，不断增生，使内膜增厚，形成黄色或灰黄色状如粥样物质的斑块[2]。动脉粥样硬化的发病机制复杂，血脂异常是导致动脉粥样硬化的重要因素。
血脂是指血液中所含脂类物质的总称，主要包括胆固醇及其酯、甘油三酯（triglyceride, TG）、磷脂和游离脂肪酸（FFA）。它们是生命细胞的基础代谢必需物质。其中甘油三酯是人体内含量最多的脂类，参与人体内能量代谢；而胆固醇则主要用于合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸的原料。由于大部分脂类水溶性差，不能在血液中直接运输，需要和载脂蛋白（apolipoprotein）共同组成亲水性脂蛋白（lipoprotein）才能进行转运。脂蛋白经过超高速离心，根据密度的不同可将脂蛋白分为乳糜微粒（chylomicron, CM）、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）。
血脂异常通常是指血浆中胆固醇或（和）甘油三酯TG水平升高，临床表现为血浆中的总胆固醇（Total cholesterol, TC）、甘油三酯（Triglyceride, （TG）和低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipid cholesterol, LDL-C）异常增多，高密度脂蛋白胆固醇（High-density lipid cholesterol, HDL-C）过低[3]。LDL 通过损伤的内皮进入动脉内膜，经自由基及其他氧化剂引发的脂质过氧化而转变为氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）。ox-LDL主要通过损伤内皮细胞、促进泡沫细胞形成、调控血管平滑肌细胞的增殖、引起血小板粘附与聚集等方面参与AS的形成，其中泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化斑块产生的重要步骤[4]。ox-LDL可激活单核巨噬细胞的清道夫受体和凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1），使得这些细胞对ox-LDL大量摄取，由于不受细胞胆固醇水平的负反馈调节，造成细胞不断摄取ox-LDL，细胞内大量脂质蓄积，形成泡沫细胞。脂质在泡沫细胞中的过度沉积使得动脉壁从最初的脂肪条纹发展到更复杂的纤维斑块，这些斑块最外层富含巨噬细胞来源的泡沫细胞，易于发生斑块破裂，引起血栓。故血脂异常会给心血管系统带来一系列不良后果。
二、胆酸类化合物简介
胆酸类化合是一类在C-17侧链带有羧基的甾体类化合物，是人类和动物胆汁的特征成分代表，主要包括胆酸（CA）、去氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）、猪去氧胆酸（HDCA）、熊去氧胆酸（UDCA）、鹅去氧胆酸（CDCA）、牛磺胆酸等，它们在脂质吸收及胆固醇代谢方面发挥着重要作用，并且是增加维生素肠吸收及治疗胆固醇结石与胆汁於积性肝病的有效成分[5]。胆酸类化合物是历史悠久的传统中药牛黄、熊胆的主要成分，性味苦寒，具有良好的清热、解毒等功效。国内外有很多以胆汁酸为初始原料的产品，其中一些则具有抑制胆酸合成、调节血脂的效果。
三、胆酸衍生物与核受体
不少胆酸衍生物对核受体如法尼醇X受体(FXR)、肝X受体（LXR）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）有不同程度的作用。胆汁酸是 FXR的天然配体[6]，在所有的胆汁酸中, 鹅脱氧胆酸的活性最强, 对鼠和人FXR的EC50值分别为 50 mu; mol L- 1和 10 mu; mol L- 1。次级胆汁酸成分脱氧胆酸和石胆酸的活性比鹅去氧胆酸差。对鹅去氧胆酸改造得到奥贝胆酸（INT747），EC50值达到 99 nmol L- 1，目前用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪肝。氧化固醇类甾体化合物是生物体内在生理生化过程中产生的代谢产物，也是哺乳动物的LXR内源性配体[7]。LXR可分为LXRalpha;和LXRbeta;。22(R)-羟基胆固醇、24 (S)-羟基胆固醇、24 (S), 25-环氧胆固醇、25-羟基胆固醇和27-羟基胆固醇，都是LXRalpha;和LXRbeta;的双重激动剂。对氧化固醇类甾体化合物改造，得到了更好的LXR激动活性的甾体化合物，如ATI-829、ATI-111，其中ATI-111对LXRalpha;和LXRbeta;的EC50值分别为60n mol L- 1和700n mol L- 1。长链脂肪酸和前列腺素与胆酸类甾体化合物非常类似，都包含大段的烷基片段和极性羧基。而一些长链脂肪酸和部分前列腺素是PPAR的内源性配体，包括亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸、前列腺素D2衍生物、15-脱氧前列腺素J2（15d-PGJ2）及氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL）衍生物HODE等。将长链脂肪酸连接到胆甾醇上，得到胆甾醇亚油酸酯、oxLig-1等，能不同程度上激活PPAR[7]。
