开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
近年来，随着人们生活水平的提高以及生命科学、基础和临床医学研究的快速进展，许多困扰人们已久的疾病得到了遏制，然而由于环境恶化等原因致使癌症在人类疾病谱中占的比例越来越大，当前，癌症已成为人类致死的主要原因之一，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一，死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。预计到2030年，全世界因癌症死亡的人数将攀升至1310万。癌症已成为必须高度重视的公共卫生问题。因此，致力于开发新型高效的抗癌药物是我们当前重要的任务之一
Polo 样激酶（polo-like kinase,PLK）是呈周期依赖性的丝/苏氨酸蛋白激酶，具有调节有丝分裂的作用，广泛存在与真核细胞中。PLKs 家族主要包括 PLK1-5，其中 PLK5 是近几年在恶性胶质瘤中发现的，但其缺乏激酶结构域而与其他成员相异，其在细胞周期中的作用还不清楚，可能会调控细胞周期。其中，PLK1-4 结构较为相似，都具有 N 端丝/苏氨酸激酶结构，C 端可调控激酶活性及亚细胞定位的特征性结构域（polo box domain, PBD）。但是，PLK4 与 PLK1、PLK2、PLK3 在结构上仍存在巨大差异，PLK1、PLK2、PLK3 具有两个 PBD 串联排列的 polo 盒，而PLK4只有一个 polo 盒。PLK4 最早是从小鼠 cDNA 文库中分离得到的，所以与 PLKs 蛋白具有相似的 N 端丝/苏氨酸激酶结构域和C端 PBD，因此被命名为 PLK 同类蛋白激酶。（后来被改名为 PLK4）。PLK4 基因位于人类染色体 4q28 区域，此区域在人类肿瘤中经常发生重排或缺失，尤其是在肝癌患者中发生概率较高（大约 70%）。
根据研究发现，PLK4的表达可以导致染色体的不稳定性。染色体的不稳定性意味着肿瘤细胞侵袭的出现。因此，PLK4的抑制剂有望成为抗癌药物。由于PLK4的这一特性， PLK4抑制剂在人类肿瘤治疗中可以发挥重要的作用。目前，这些研究主要集中于结肠癌、胃癌和肝癌等细胞系和动物模型中。PLK4 作为gamma;-微管蛋白的上游调控因子，两者相互作用直接影响着微管的结构和功能，紫衫类化疗药主要作用于微管蛋白，因此我们推测 PLK4 可能与紫衫醇类为基础的新辅助化疗的敏感度有关。PLK4作为激酶的一个亚型，其抑制剂可以抑制肿瘤进一步恶化的作用。
传统的药物设计方法周期漫长，耗资巨大且成功率较低，己经无法满足社会对药物的需求。随着分子生物学以及信息技术的发展,药物设计进入了新的发展阶段,即合理药物设计阶段。合理药物设计是指从药物作用的靶点即广义上的受体，如受体、酶、抗原、病毒、离子通道、核酸、多糖等结构出发，通过考察靶点的结构功能与药物作用方式及生理活性的机理,进而进行基于机理的药物设计。近年来计算机辅助药物设计方法(Computer-Aided Drug Design，CADD)的出现使得合理药物设计取得重大突破。目前，我们利用CADD对PLK4抑制剂进行药物结构的设计，获取一大批符合既定要求的准化合物库。
我们针对PLK4抑制剂的这一特性，以原有的PLK4抑制剂的分子构架为基础，设计、筛选出作用效果更好而副作用更小的新型PLK4抑制剂。目前可以使用的计算机辅助药物软件为MOE 2010，主要用到的设计方法包括：药效团和分子对接等。
药效团指的就是符合某一受体对配体分子识别所提出的主要三维空间性质要求的分子结构要素。具有某一特定药效团的分子，也就具有了与某一特定受体结合的主要性质，就会显现出某种生理活性。目前，药效团的研究已经相当成熟，构象分析、分子叠合、药效团识别能自动进行，过程中人为操作少，效率快。
分子对接依据配体与受体作用的锁-钥原理，模拟小分子配体与受体生物大分子相互作用。配体与受体相互作用是分子识别的过程，主要包括氢键作用、静电作用、范德华作用疏水作用等。通过计算，可以预测两者间的结合模式和亲和力大小，进而进行药物的虚拟筛选。
PLK4是肿瘤增殖过程中的关键酶，将其作为药物靶点并开发其抑制剂具有广阔的前景。本研究采用药效团和分子对接相结合的虚拟筛选策略，使各自的优点得到了很好的融合。由于药效团筛选速度快，适合于对大量化合物进行快速筛选。并结合采用分子对接，对药效团筛选结果进行进一步的筛选，而且还能对获得的候选化合物进行相互作用模式分析，最后采用结合自由能计算，考虑受体和配体的柔性，使活性评价更为合理和准确。
药效团和分子对接建立兼顾计算效率和预测准确度的PLK4抑制剂筛选方法。首先基于PLK4的晶体结构构建药效团模型，并从Specs化合物数据库中筛选出符合条件打分高的候选化合物。而后采用分子对接方法进一步考察化合物与 PLK4的结合情况和自由能大小，从而得到新型的抗肿瘤药物。
