一、研究目的与研究意义
一种药物可能具有多种固体存在形态，例如盐，多晶型，溶剂化物，共晶和无定型等。药物以不同的固体形式存在可能具有不同的理化性质，例如熔点变化，溶解度的改变，稳定性的差异等。而其中对于固体药物影响最大的莫过于溶解度这一个对于药物利用和吸收来说至关重要的因素。根据生物药剂学分类系统（BCS）的标准将药物分成四类：Ⅰ类为高溶解度，高渗透性；II类为低溶解度，高渗透性；III类为高溶解度，低渗透性；IV类为低溶解度，低渗透性。而硝苯地平作为II类药物，如何解决其溶解性，是该药物开发的重点。传统改变溶解度的方法有很多，比较常用的方法例如成盐，制成溶剂化物等都可以在一定程度上提高其溶解度。然而在药物研发过程中，这些方法也有其一定的局限性。首先，对于溶剂化物来说，在药剂学上只有有限的溶剂种类可以使用，而且在生产制备过程中溶剂化物容易发生脱溶剂现象，转变为稳定性较差的无定型或者溶解性更差的晶型。其次，对于盐来说，原料药应该至少有一个离子化的中心。由于这些的限制，使很多药物无法通过这些方式提高溶解度，而无定型作为一种特殊的晶型状态，可以显著提高药物的溶解性，也因此受到了越来越多研究者的关注和青睐。通常在研究物质的晶型时将药物存在状态分为晶态和非晶态，在学术上更为规范的说法是定性状态和无定型状态。那么无定型作为一种特殊的晶型状态，与晶型最主要的差别就体现在在晶体中分子在极为广泛的区域范围以一定的规则进行有序的排列（长程有序），而无定型中分子则以无序状态或者小范围内有序的进行排列（存在中程或短程有序）。由于分子的无序排列，使无定型态具有较高的分子能量，因此，一般认为无定型处于热力学的不稳定晶型状态。我们的实验目的就是想通过制备硝苯地平的共无定型，从而提高药物的溶解度，从而获得更高的生物利用度。
- 研究方法
无定型属于一种高能态固体状态，因此其制备是比较困难的，以下是玻璃转变的过程图-原子的集合体系的体积或熵随温度的变化关系：
（备注：Tg为玻璃化转变温度，Tm为熔点）
当温度快速下降时，会生成无定型态，而当缓慢降温时，有机物会快速结晶生成晶态。基于这个原理，我们选择“融化—迅速降温”这样一种制备方法。
（1）热力学方法：将两种药物的物理混合物在一定的温度下进行融化，维持五分钟后，迅速将融化的样品至于液氮当中，进行迅速冷却，之后就可能得到共无定型药物。
（2）研磨机械法：将两种药物以一定的比例进行混合，制备成物理混合物，之后将样品放置在冷冻研磨机上进行冷冻研磨，物理混合物在超低温条件下具有一定的脆性，而在此温度下的研磨使药物能进行更好的混合。
（3）溶剂蒸发法：将两种药物溶解甲醇和乙醇中，在25摄氏度下放置，直到所有溶剂挥干后，将固体刮下来置于25℃烘箱中进行烘干，所得到的固体可能形成共无定型。
在科学研究和工业生产中，常用两种方法获得无定型状态的药物。一种是直接法，即通过骤冷、喷雾、干燥、研磨等方法制备无定型状态的原料药。另一种是通过特殊工艺，将原料药与适当的辅料同时加工成含无定型态药物的制剂。
以上是通过查阅文献，初步决定的三种共无定型的制备方法。通过以上三种方法我们希望能形成硝苯地平与阿替洛尔共无定型，硝苯地平与氢氯噻嗪的共无定型以及硝苯地平与烟酰胺的共无定型这三种。一下为三种药物的结构式：
