开题报告
多西他赛通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必须的微管网络而起抗肿瘤作用，它可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致正常微管束产生和微管固定功能的丧失，从而抑制细胞有丝分裂。多西他赛属于紫杉类化合物，系从欧洲红豆杉（Taxus baccata）中提取的前体化合物10-脱乙酰基浆果赤霉素III经半合成得到的紫杉类化合物[1]。多西他赛对微管的亲和力是紫杉醇的1.9倍[2]，在体外抗肿瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.2~1.3倍，对乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌等常见肿瘤均有确切疗效[3、4]然而，多西他赛像紫杉醇一样，水中溶解度低（6-7g/ml），其市售制剂多西他赛注射液中需添加非离子表面活性剂吐温80作为增溶剂，但非离子表面活性剂会产生过敏反应，体液潴留和中性粒细胞减少等副作用[5]，注射用多西他赛引起急性溶血性反应与其制剂中使用的高浓度聚山梨酯80直接相关[6]。病人在接受多西他赛治疗前期需口服糖皮质激素如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留。市售制剂在复配注射液时，需使用专有溶剂（13% 乙醇溶液）稀释至10mgml-1，再使用注射器吸取所需剂量，用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释，轻轻摇动，混合均匀，最终浓度不超过0.74mgml-1，配制后应立即使用，操作不当易产生沉淀[7]。张晓庆等[8]研究表明多西他赛注射液临床上与输液配伍，宜选用生理盐水，且配制后应尽快在2小时内使用，若使用5%葡萄糖配伍，应在1小时内使用。
近年来，为了避免使用能引起严重过敏反应的增溶剂，同时又能解决多西他赛溶解度问题，国内外都致力于开发一种不添加吐温80的多西他赛新型给药系统，如脂质体、微球、、纳米粒、聚合物胶束等。
脂质体：脂质体是由类脂质双分子层组成的微型泡囊，主要材料为磷脂及附加剂（胆固醇）。疏水性药物能够包封于双分子层中，静脉注射后可聚集子啊网状内皮系统丰富的肝、脾、肺等器官，因而很适合作为多西他赛的载体。王庆伟等[9]将多西紫杉醇制成免疫脂质体，考察其对结肠癌细胞的靶向放射增敏作用。刘韬等[10]以大豆磷脂和胆固醇为原料，采用薄膜分散法制备多西紫杉醇脂质体，测得粒径约为780~1000nm，包封率为75.15%。
微球：仉艳华等[11]选用聚己内酯与聚乙二醇合成的二嵌段共聚物 PCL-PEG 作为药物载体制备了纳米级的多西紫杉醇载药纳米微球同时对其体外释放速率以及细胞毒效应进行了考察，所制备的多西紫杉醇载药纳米微球的载药量达到了5％以上，包封率达到88％。庞延娟[12]等人采用乳化-化学交联法制备多西紫杉醇壳聚糖微球。研究证实，粒径在7-30mu;m的微球静注后可被肺毛细血管床以机械截留从而蓄积在肺部[13]发现带正电荷的粒子较易到达肺。多西紫杉醇微球体外具有一定的抗肿瘤效果，达到长时间给药的目的，但微球粒径比较大（gt;10mu;m），载药量通常不是很高，肿瘤靶向性不强，且体内释药机理不明确，因此，仍须进一步研究。
纳米粒：张晓燕等[14]人以牛血清白蛋白(BSA)作为载体,采用去溶剂化-化学交联法制备多西紫杉醇白蛋白纳米粒(DT2BSA2NPs)，成功地提高了多西紫杉醇在水相中的浓度。由于载体BSA本身具有安全无毒、无免疫原性、可生物降解及生物相容性好等优点,同时纳米粒(NPs)载体系统具有独特的靶向性、缓释性以及提高药物稳定性、减少毒副作用等特点，尤其当NPs粒径小于120 nm时具有渗透滞留增强效应( EPR 效应)[15、16]，因而DT2BSA-NPs有望降低泰素帝的毒副作用,减少给药体积,同时靶向肿瘤组织,提高局部药物浓度。梁恒伦等人[17]以壳聚糖为基质，与多聚磷酸钠通过离子交联法制备负载多西紫杉醇的壳聚糖纳米粒，并研究其体外释药性及细胞毒性。纳米粒近年来研究的也比较多，总的说来，纳米粒由于粒径较小，可以躲避RES系统的吞噬，延长体循环时间，同时也增强了抗肿瘤效果。但是，由于制备工艺和使用的材料不同，导致纳米粒的粒径从几百纳米到几百微米不等。同时纳米粒载药量偏低，为达到给药剂量，则要求更多的载体材料，可能经给人体造成不良影响。突释问题在纳米粒释药初期经常遇到的一个问题，由于纳米粒释药机理比较复杂，突释问题并没有得到很好的解决。
聚合物胶束：聚合物胶束能够将疏水性药物分子增溶到胶束内部，提高生物利用度，延长药物在血液中的循环时间及半衰期，能够控制药物释放和增加药物在病灶部位的蓄积, 降低毒副作用，提高治疗效果[18],并且显著提高多西紫杉醇在水中的溶解度，具有很大的研究前景。赵丽娟等[19]用薄膜分散法制备多西他赛(DTX) 的F127胶束，该胶束聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（PEO-PPO-PEO）三嵌段共聚物，再用蔗糖、甘露醇、葡萄糖、葡聚糖、山梨醇、果糖和甘露醇作为冻干保护剂，于胶束溶液中，搅拌使其溶解。所得胶束粒子呈较规则的球形或类球形;胶束平均粒径为（30.20 2.56）nm，包封率为（86.662.46）%，载药量为（0.420.01）%
其中，聚合物胶束给药系统研究最为广泛。聚合物胶束由两亲性嵌段共聚物自组装形成，聚醚-聚酯类两嵌段共聚物是胶束制备中应用最广泛的聚合物，其聚酯嵌段为疏水性嵌段，聚醚嵌段为亲水性嵌段。聚（D, L）丙交酯（PDLLA）[20]，乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）[21]，聚（beta;-苄基-L-天冬氨酸）（PBLA）[22]和聚（ε-己内酯）（PCL）[23] 因其生物可降解性和生物相容性好，经常被选做疏水性嵌段，而聚乙二醇（PEG）[24]，聚（N-乙烯基吡咯酮）（PVP）[25]，聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）[26]和聚（羟丙基甲基丙烯酰胺）（PHPMA）[27]常被用作亲水性成壳嵌段，其中，PEG毒性低，无免疫原性，是应用最广泛的亲水性嵌段[28]
两亲性嵌段共聚物具有两亲性，由亲水的聚乙二醇链段和疏水的聚丙交酯链段组成。在水中，聚丙交酯链段处于胶束的核心，形成局部的疏水环境，利于疏水性药物的增溶，其临界胶束浓度CMC低，胶束粒径小，能躲避网状内皮系统(RES)的吞噬，生物相容性好，可降解且载药量大，可作为难溶性药物的载药系统。其中以聚乙二醇单甲醚-聚（D，L）丙交酯（mPEG-PDLLA）为载体制备的紫杉醇聚合物胶束Genexol PM已在韩国上市，并获美国FDA批准进入临床试验。Kim等[29]发表了在韩国进行的Genexol-PM I期临床研究结果，以确定其MTD、毒性和在肿瘤患者体内的药代动力学性质。实验方案：选取21名患者，每3周给药一次，3小时内静脉输注Genexol-PM，给药剂量从135 mg/m2逐步升为390 mg/m2。结果表明，所有受试者未发现急性过敏反应。Plasse等[30]进行了Genexol PM对胰腺癌的II期临床研究，对胰腺癌晚期患者21天内使用Genexol PM的疗效和安全性。结果表明，Genexol PM耐受性高，疗效与gemcitabine相当。Lee等[31]进行了Genexol-PM对乳腺癌的II期临床研究，在患有组织学确证的转移性乳腺癌(MBC)的病人身上的有效性和安全性。41个妇女接受了Genexol-PM制剂，每三个星期以300 mg/m2静脉输注3h以上，不采用前驱给药法，直到疾病恶化或无法忍受。总共实施了331个化疗周期，中位值为每个病人8个周期（范围，1－16）。总应答率为58.5% (95% CI: 43.572.3%)，其中有5个完全应答和19个部分应答。接受Genexol-PM制剂作为转移性疾病一线治疗的37个病人的应答率为59.5% (95% CI: 43.573.7%)，而以二线方案治疗转移性疾病的4个病人中有2个应答。所有病人的恶化时间(TTP)中位值为9.0月（范围，1.017.0 月）。3级非血液学毒性包括感觉外周神经病变(51.2%)和肌痛(2.4%)。8个病人(19.5%)出现过敏反应，其中2个病人的过敏反应为3级。血液学毒性为3级和4级中性粒细胞减少症（分别为51.2和17.1%），以及1级和2级血小板减少症（22.0%）。值得注意的是，没有观察到中性粒细胞减少症的发热。H.M．Burt 等[32].对mPEG-PDLLA(60/40)的安全性试验表明：mPEG-PDLLA无溶血性、遗传毒性、致突变性，也没有局部刺激性、系统毒性和慢性毒性，仅有一定的细胞毒性。mPEG-PDLLA 对难溶性药物的增溶非常好。以紫杉醇为例，紫杉醇的固有溶解度为1-3 mu;g/mL[33]，而使用mPEG-PLA的聚合物胶束可以增溶到10 mgmL-1 [34]
