- 研究背景
通过抑制PD-1/PD-L1的信号通路，进而激活机体的免疫系统来杀伤多种肿瘤细胞，药效良好使得近几年来肿瘤免疫疗法成为了肿瘤治疗领域的热点。例如美国免疫学家詹姆斯·艾利森和日本生物学家本庶佑就发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献而获得了2018年诺贝尔生理医学奖。目前已有多种PD-1/PD-L1单抗药物上市，并且获得了较为满意的临床效果。由于单抗的免疫疗法具有许多缺点，例如成本高昂，有限的半衰期和免疫原性等问题，寻找免疫检查点PD-1/PD-L1小分子抑制剂成为了当前新药开发的新的焦点。与直接针对肿瘤细胞的传统治疗手段不同，肿瘤免疫疗法是利用人体自身免疫系统对肿瘤细胞进行杀伤。肿瘤免疫疗法在临床上不断取得的成功，使得肿瘤免疫疗法成为目前炙手可热的肿瘤治疗手段[1]。
- 研究意义
目前针对PD-1免疫检查点上市的药物均为单抗药物。而由于单抗半衰期较长，并且与靶点结合时间过久， 这些单抗类药物能够导致严重的免疫相关不良反应（immune-related advertise events irAEs)[2-3]。并且单抗药物还具有生产工艺复杂，成本高昂且不便于储存运输等缺点。与此同时，小分子药物则具有价格低廉、可口服给药、便于运输和储存、良好的膜通透性和非免疫原性等显著优势。因此，寻找免疫检查点PD-1/PD-L1小分子抑制剂成为了当前新药开发的新的焦点。
三、课题研究内容
1. PD-1/PD-L1小分子抑制剂的设计
首先是基于片段的药物发现去获得先导化合物。药物分子可看作具有生物活性的两个或多个分子片段的叠加，因此研究人员尝试将不同的活性片段进行组装或者延伸，藉此得到新的活性分子[4]。而在最近20年的发展中，基于片段的药物发现展现出相较于高通量筛选的优势：筛选的化合物库小，片段库易于收集和维护；化合物结构简单，片段筛选命中率高；筛选所得化合物质量高，成药潜力高[5]。我们根据化合物的分子量，氢键的受体和供体以及脂水分配系数等因素建立片段库，并进行化合物的筛选以及对小分子片段进行优化和连接。
PD-1和PD-L1的相互作用由疏水和极性部分接触介导，PPI位点外围的极性残基通过氢键有助于稳定，PPI作用的三大区域，一是Gly124为主的中疏水凹槽区，可用芳香环：苯环及联苯环进行填充。二是附近区域，比较长脂肪链，Asp~Arg。
三是远端为浅槽区，内含多个氢键供体，受体。我们依据此以及发现的小分子片段对小分子结构进行设计，并用分子对接软件如：AutoDock、AutoDock Vina等对小分子与PD-1/PD-L1相互作用进行计算以及打分。详细对接过程不予赘述。
2. PD-1/PD-L1小分子抑制剂的合成
由铃木反应制备一系列的联苯类的片段化合物，用三溴化磷、四溴化碳等溴代试剂制备溴代的片段化合物，最终通过还原胺化反应得到终产。例如溴代联苯的合成：以2-溴-3-甲基苯胺为起始原料，通过桑德迈尔反应得到1-碘-2-溴甲苯；在四三苯基膦钯的催化下，通过铃木反应得到2-溴-3-甲基联苯；最后N-溴代丁二酰亚胺溴代联苯化合物得到溴代产物。
3.PD-1/PD-L1小分子抑制剂的生物活性研究
