一、国内外发展及立题依据
CFDA规定，任何影响药物纯度的物质统称为杂质。药品中的杂质按理化性质一般分为3类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其来源，有机杂质又可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物、从反应物及试剂中混入的杂质等）和降解产物（生产、贮藏、运输过程中因药物不稳定产生的杂质）等[1]。
人们对于药品中杂质控制的认识分为三个阶段：药品纯度控制阶段、杂质限度控制阶段以及杂质谱控制阶段。起初阶段，主要通过控制活性成分（以下简称API）纯度间接实现药品中杂质的控制。虽然《英国药典》在1980年已经提出了有关物质的概念，但受检测技术的限制，之后很长时间对药品的质量控制仍以API纯度控制为主[2]。一直到20世纪90年代，高效液相色谱、薄层色谱、气相色谱等先进技术的快速发展促进了杂质检测手段的提升。1988年版《英国药典》明确指出：与药品中的已知杂质相比，对未知杂质的控制更加重要。在正常生产条件下，药品中不应当含有量不可控以及性质未知的杂质。至今，现行的国内外药品质量标准中，基本都采用有关物质、残留溶剂检查等手段来直接测定杂质的含量。
进入21世纪，随着业内杂质研究水平以及认知水平的提高，理想的杂质控制理念形成。将药品中的杂质的来源、含量、结构、理化性质以及生物活性等信息汇总起来，统称为杂质谱或杂质档案（impuriting profiles）。Gorog等[3]于1997年详细阐述了杂质谱理念控制药品杂质的策略。《中国药典》2010年版已经开始尝试利用杂质谱理念，国家药品评审中心（以下简称CDE）也逐步要求新药、仿制药注册申请时应提供详细的杂质谱研究资料。根据杂质谱理念[4],药品质量标准中采用的检测方法，应不仅能检已有的杂质，还应能有效检测出未知杂质。所以国家药品标准制修订工作中关于有关物质检测方法的研究，基本就是通过与《美国药典》、《英国药典》、《欧洲药典》等收载的方法进行对比研究，最终确定最佳检查方法（以HPLC为主）[5]。
目前对于化学原料药杂质谱的研究和分析，基本遵循人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）杂质研究指导原则[6-8]，主要包括3个途径：
一是工艺过程分析，根据合成路线、制备工艺以及采用的反应物和试剂等分析药品中可能存在的杂质。一般采用相应的杂质对照品对所建立的杂质分析方法进行验证，确保各工艺杂质能够有效检出且杂质含量能够准确测定。如壬苯醇醚的合成工艺为：
由生产工艺可知可能产生的杂质为：反应不完全的游离环氧乙烷以及壬基酚，壬苯醇醚的多聚物，烷氧基化产生的副产物二氧六环，聚乙二醇。
二是降解过程分析，通过强制降解实验分析可能产生的降解杂质以及降解途径。一般采用高温、氧化、酸、碱和光进行强降解破坏，通常认为API降解量应在5%~20%之间。
三是稳定性分析，结合在药品稳定性研究中实际产生的杂质情况，参照ICH指导原则制定合理的质控限度，对超出ICH鉴定限度的未知杂志进行定性研究。
