开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
药品在生产、贮存和运送等过程中都有可能会引入对身体有害的化学杂质,其中某些具有遗传毒性危险的被称为遗传毒性杂质。遗传毒性是指各种物理化学因素作用于机体的各种遗传物质(主要是ＤＮＡ)所形成的毒性。这类化学杂质只需在极低浓度下即可对人体各种遗传物质造成破坏和损伤,进而导致基因突变及肿瘤发生甚至会危及到人们的生命,它们都具有两种属性:致突变性和致癌性。
与普通有害杂质相比,遗传毒性杂质的安全阈值相对较低,故对其的控制也更为严格,这对其生产工艺及检测技术手段都提出了新的技术要求,亦大大增加了医用药品的研发及生产控制过程中所需的成本费用。
国际上对于具有遗传毒性的有害生物杂质的科学检测及监督管理工作起步较晚,近年来才逐步开始引起广泛的重视。欧盟、美国等组织和国家的药品质量监督检验管理机构陆续发布了关于研究遗传毒性、致癌性杂质的技术指导方针。在这些基础上,人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）颁布的ICH M7指导原则更清晰地富有一种里程碑式的历史意义,它将替换取代EMA遗传毒性杂质限度指南和美国FDA遗传毒性杂质指南草案,成为今后世界范围内广为流行的对人类遗传毒性药物杂质进行控制的标准指导性文件。2017年,原国家食品药品监督管理局正式成为了ICH的成员,标志着我国该方面相关标准和指导原则与国际的接轨。《中华人民共和国药典》2015年版四部中已收载了《药品杂质分析指导原则》，国家药典委员会又于2019年出台了《遗传毒性杂质控制指导原则》（征求意见稿），而且目前我国正在积极深入推进ICH M7的本土落地与转化。一系列指南性文本的不断出现,有力弥补了我国与发达国家间的贸易与技术壁垒。
这些指南为如何鉴定、研究和控制遗传毒性杂质提供了具有指导性的意见和相关技术支持要求。然而由于杂质的不同化学组成和组织结构上的多样性,对于绝大多数杂质来说,往往因为缺乏一个足够的遗传毒性或致癌性研究数据而难以对其正确分类。当缺乏安全性数据支撑时，指导原则以警示结构概念为依托，将一般的普通杂质与遗传毒性杂质进行区分。典型的遗传毒性致癌物的警示结构主要有酰卤、烷基或苯基磺酸酯、氮芥、醌、肼、烷基亚硝酸酯、偶氮或偶氮氧化物、异氰酸酯、N-亚硝基取代物、叠氮化合物、三氮烯化合物、N-亚硝基取代物、硝基取代芳香化合物等，而常见的非遗传毒性致癌物的警示结构有硫酰基衍生物、多卤代(多)环烷烃、卤代苯、卤代二苯并二噁烷等。早期辨识和规避这些警示结构能帮助我们提高药物研发的效率、减少生产成本和控制费用。对于具有警示结构的杂质，应进行定量构-型关系预测及体内外遗传毒性和致癌性相关研究,或将杂质水平控制在毒理学关注阈值(TTC)以下。
遗传毒性杂质主要来自原料药的生产过程，包括起始原材料、溶剂、催化剂、中间体、副产物、降解产物等。其造成遗传毒性的机制是因为嘧啶、嘌呤碱的氮、氧原子和磷酸二甲酯骨架能够在某些条件下对ＤＮＡ的亲核中心发起亲电进攻，导致ＤＮＡ链的断裂；而且化学反应的空间因素和亲核性也对此具有影响。
为确保患者用药安全，监管部门必须对遗传毒性杂质的限量进行严格控制，原则上应避免在整个药品生产过程中使用任何具有遗传毒性风险的化学试剂。研发机构也应该深入了解市场上现有的合成反应和路线，通过改变加料顺序、调节反应温度、提高原料纯度等措施来有效降低关键步骤中遗传毒性杂质的浓度；或开发一种新的合成路线，以取代那些有遗传毒性或致癌性、致畸性的反应试剂；或探索新的纯化技术，使遗传毒性杂质达到限度要求，并同时提供可靠的遗传毒理学数据，保证最终产品的安全。
遗传毒性试验作为新药安全性评价的一个重要组成部分，始于20世纪70年代后期，至今已实施数十年, 毋庸置疑地对保障人类健康、促进医药事业的发展发挥了重大作用。近些年来，伴随着相关学科尤其是分子生物学的发展，以及对遗传毒性认知的持续深入, 对其的评价模式及测试方法也在发生着巨大的改变。
标准和最可靠的遗传毒性试验自然是体内试验；但是，它们消耗大量资源且耗时，因此无法满足评估大量潜在遗传毒性DBPS的需求。包括Ames，彗星和微核试验在内的体外遗传毒性试验需要相对较短的试验时间（数天），但由于靶标固有的局限性和可检测到的DNA损伤作用，与体内结果相比，通常得出不一致或错误的结果。近年来，已经报道了高通量遗传毒性评估，其中将指示DNA损伤识别和修复的单个或选定生物标志物的激活用于指示潜在的遗传毒性。
在新药研发早期，注重对候选化合物进行快速的遗传毒性初步筛选，可大大提高研发成功率并降低研发风险。由于不存在一种可单独检测所有遗传毒性终点的试验方法,人们多采用组合试验针对药物和其他化学物质进行遗传毒性的评价。随着分子生物学和组合化学的迅猛发展，大量合成候选化合物的不断涌现，又与时俱进地对遗传毒性初筛提出了高通量、自动化等新的要求。
