- 选题的目的及意义
固体口服制剂的溶出度是控制药品质量、有效保证体内生物利用度的重要指标[1]。溶出度（Dissolution rate）也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。溶出度实验是模拟固体口服制剂在胃肠中崩解和溶出的理想体外实验法，是评价和控制药品固体口服制剂质量的重要指标[2]。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度 的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，因此是药品质量控制必检项目之一。溶出度作为制剂质量控制的一种手段，其目的是使不同厂家生产的同一品种或同一厂家生产的不同批号的药品能达到一定程度上的生物等效，该试验能有效地区分同一种药物生物利用度的差异[3]。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，由文献可知本品属于生物药剂学系统（BCS）Ⅱ类药物即溶解度低，生物膜渗透性高[4]，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。建立体外溶出度标准的目的是保证药品批间质量的一致性，并提示可能的体内生物利用度问题。
- 国内外研究现状（文献综述）
本品的消旋体是目前使用最广泛的消炎阵痛药之一，其活性成分为其中一个立体异构体。其立体异构体NAF1415是由奥地利上市。与同类化合物相比，NAF1415临床疗效更好，镇痛效果更快、阵痛峰值更高、作用时限相似、副反应发生率更低。其作用机制除了通过抑制前列腺素的合成以外，还能抑制垂体-肾上腺轴的致疼痛活性。临床数据表明，NAF1415副反应发生率为2.3%~2.7%,它结合了双氯酸酚的高效性和NAF1415的安全性，应用价值极高。NAF1415通过小肠吸收，在肝脏进行代谢转化后，大部分通过肾脏排泄（约90%）[5]。前列腺素（PG）是一种炎症递质和内源性致热源，可致敏神经终端对疼痛的传递，促进水肿的形成和白细胞的渗入，引起发热、疼痛和炎症反应。其立体异构体在临床有效剂量下通过抑制COX的作用，减少PG的合成和释放，从而产生作用。而另外立体异构体无此作用，因此这两种空间对应化合物在药学上完全不同。只需要混旋NAF1415一半剂量的立体异构体，就可得到与前者相同的临床疗效，且相对减少不良反应[6]。消旋体代谢特点也不同，其另一立体异构体与脂肪代谢通路有关，并且同内源性脂肪酸一起被结合到三酰甘油上，而消旋体中活性成分与这些特殊代谢反应无关，故消旋体中另一无药学活性的异构体从体内清除得更彻底，不易蓄积中毒[7]。
混旋NAF1415由等量的右旋体NAF1415和左旋体NAF1415组成，作为抗炎和镇痛药临床应用已有30年，被认为是最安全的同类抗炎药，而且是一种非处方药。但是混旋NAF1415仍有包括胃肠道毒性、水钠潴留、肾灌注降低及变态反应等多种不良反应，发生率达15%-30%。为开发更安全的，两种药物被推荐：环氧化酶-2（COX-2）抑制剂和NSAID的纯空间对应体，尤其是NAF1415[8]。作为一种新的此类药物,由于它是同类化合物的空间异构体，来自同类化合物，而且人们对同类化合物已有大量的临床经验，对其安全性和有效性比较了解，因此很快被广大医生和患者认可[9]。目前，NAF1415主要采用口服给药，已经上市的产品有缓释胶囊、片剂、微丸等，但这些制剂中NAF1415的生物利用度低、吸收慢、起效慢、作用时间长[4]。
根据《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》[10] 、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》[11] 、《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》[12]进行相关的溶出度方法学研究。固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。对于一种药物制剂，如果能够建立其体内体外相关性，则采用溶出度试验来预测药物制剂体内行为的质控意义就会显著提高，通过体外溶出度测定就可区分合格和不合格的产品。溶出度合格的产品应是体内生物等效的产品，而不合格的产品则不具有生物等效性。为建立药品的体内体外相关性，应该至少得到三批具有不同体内或体外溶出行为的样品数据。参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品[13]。
在制剂的开发研究中，通过对比不同处方之间的溶出曲线，可以较准确地反映药物处方、工艺、生产场地及规模等因素变化对药物体外释放行为的影响。体外溶出度评价方法和统计分析方法、溶出度评价方法常用有5种方法:对数曲线法、机率单位法、指数模式法、Weibull法和Gompertz法。对试验数据的统计分析有回归分析法、方差分析法(ANOVA法)、相似因子法、多变因子法、Splitpolt法和Chowps法[3]。近年来，国外针对溶出曲线的相似性评价方法报道很多，其中f2因子方法因为计算简单、判定结果可靠，作为评价体外溶出曲线相似性的方法，已经被美国FDA的CDER和欧盟EMEA收载并推荐使用。对于高溶解性和高渗透性的药物制剂，当参比制剂在15分钟时，平均溶出量不低于85%，如仿制制剂在15分钟时，平均溶出量也不低于85%；或与参比制剂平均溶出量的差值不大于10%，此时可认为溶出曲线相似。采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性时，除另有规定外，两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50，可认为具有相似性[11]。
- 研究内容及研究方法
1.参照2015版《中国药典》二部NAF1415胶囊溶出度的测定方法[14] [15]，先通过原研药进行转速、溶出介质、溶出体积等实验条件的初步确认；通过原料药进行滤膜吸附性实验及漏槽试验，从而进行本品性质的初步研究。
2.以水、pH6.8、pH7.2、pH4.5及0.1N盐酸为溶出介质，采用转篮法不同时间点取样，绘制出在不同介质中的原研药物及自研药物的溶出曲线。
3.从专属性、系统适用性、线性及范围、准确度、进样精密度、溶液稳定性、回收率及溶出曲线等方面对上述测定方法进行方法学验证[7]。
- 研究进程安排
2月26日-3月21日 通过原研药物及原料进行转速、溶出介质、溶出体积的初步摸索，滤膜吸附性实验及漏槽试验
3月22日-4月1日 原研药溶出曲线绘制
