拟研究的问题
alpha;1D-AR的亚型选择性拮抗剂药效团模型的构建以及Fiduxosin关键中间体的合成。
研究的背景及意义
良性前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia, BPH)是中老年男性常见的生理病变,随着不可避免的人口老龄化,良性前列腺增生的发病率较以前相比有 大幅度的提高,已成为全球中老年男性最常见的老年病之一。资料显示,前列腺增生在 40 岁以前发病率很低,而在50岁以上男性中约有一半患有良性前列腺增生, 80岁者近90%患有该病[1-2]。近二十年来伴随着生活节奏的加快,该病在中年男性中的比例有不断增加的趋势[3]。良性前列腺增生是前列腺尿道周围区细胞的良性腺瘤性增生,腺体的进行性肿大可使前列腺尿道狭窄,引起膀胱尿液流出梗阻,最初临床表现为下泌尿道系统症状(Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS),最终可发展为尿潴留、膀胱感染、膀胱结石和肾衰竭,甚至会危及患者的生命。因此,前列腺增生作为中年老年男性的常见疾病之一,极大地降低了患者的生活质量。
良性前列腺增生的发病机制比较复杂,与多种酶和受体有关[4].目前,临床上用于治疗BPH的药物主要有:alpha;1-肾上腺素受体(alpha;1-adrenergic receptor, alpha;1-AR) 拮抗剂、5alpha;-还原酶抑制剂、植物提取剂等。治疗BPH的两大化学药物5alpha;-还原酶抑制剂和alpha;1-AR拮抗剂,是分别针对造成前列腺增生症状的前列腺体积和平滑肌张力这两个因素进行治疗的；而在理论上,增生的存在正是依赖这两个重要因素:静力学因素和动力学因素,二者共同作用影响病变程度。其中alpha;1-AR拮抗剂能快速缓解症状,但不能显著缩小前列腺的体积且早期开发的该类药物常具有严重的不良反应。5alpha;-还原酶抑制剂能缩小前列腺体积,从根本上缓解症状,但对小体积BPH效果较差且起效较慢。
肾上腺素受体(adrenergic receptors, AR) 分为alpha;-受体和beta;-受体,这两个受体又细分为若干受体亚型。Alpha;-受体属7次跨膜G-蛋白偶联受体(G-protein Coupled Receptors, GPCR)家族,广泛分布于机体的各种器官、组织和细胞中。alpha;-肾上腺素受体分alpha;1、alpha;2两种类型。研究表明,在前列腺的基质成分和腺管上皮中主要存在alpha;1受体[5]。alpha;1-肾上腺素受体又分为alpha;1A、alpha;1B 和alpha;1D三种亚型[6]，其中alpha;1A-AR约占人体前列腺及尿路系统中总 alpha;1-AR 的 70 % 。在生殖、 泌尿系统,alpha;1A-AR 主要分布在前列腺、尿道和膀胱三角区及输精管,alpha;1B-AR 分 布在血管,alpha;1D-AR 分布在膀胱逼尿肌和输尿管平滑肌[7];alpha;1A-AR是治疗的理想靶点,对它的阻断己经被证明可以有效减少前列腺平滑肌的收缩频率,同时改善膀胱的排空;对 alpha;1B-AR的阻断可以导致血管平滑肌舒张,动静脉扩张,外周阻力减少等症状,可能在某些病人身上引发副作用,诸如头晕和低血压;alpha;1D-AR的激活能导致逼尿肌的活动过度,对其阻滞可以减少排空症状的发生,这己经在动物试验中得到了证实；当前,已上市的alpha;1-AR拮抗剂在治疗BPH/LUTS方面,虽能显著缓解由交感神经引起的前列腺和尿道平滑肌的收缩,从动力学方面减轻尿道梗阻的症状,但由于药物尿道选择性不强，会伴有直立性低血压、眩晕等副作用，因此增强组织选择性以减少心血管等副作用成为alpha;1–AR拮抗剂的重要研究方向[8]，开发高选择性 alpha;1-AR拮抗剂具有重要意义。
alpha;1-AR拮抗剂的作用靶点是alpha;1-AR，该受体三维结构至今尚未阐明，所以到目前为止该类化合物仍以间接药物设计为主，即基于配体的药物设计，而药效团的构建是基于配体药物设计中的一个非常重要的方法，关键是确定药效团的模型。李敏勇等人之前运用Catalyst软件包hypogen模块，对活性跨度为7个数量级的30个化合物进行了alpha;1A-AR拮抗剂药效团模型的构建，所得药效团包括：一个正电中心，一个疏水基团，一个氢键供体和一个芳环平面，测试集和fischer统计相关性实验检验表明具有显著的统计学意义。alpha;1-AR拮抗剂的化学结构虽然差异较大，但通过对多个药效团分析，它们有以下的共性：包含一个氢键结合位点、一个可质子化正电中心和一个芳环中心[9]。药效团元素间几何参数如下图所示。
本课题拟在已构建的alpha;1A-AR亚型选择性拮抗剂药效团模型基础上，运用 Accelrys 公司 Discovery Studio 药效团模型软件， 构建 alpha;1D-AR的亚型选择性拮抗剂药效团模型 {包含正电中心（ PI）、氢键供受体（ HBD/HBA）、 疏水中心（ HP）、芳环中心（ RA）、排斥体积等关键药效团元素以及各元素相 互之间的几何约束关系} ，并结合前期构建的 alpha;1A 药效团模型，找出亚型选择性药效团模型间的差异，通过设计的目标分子与各模型的叠合比对分析，确定目标化合物的连接基长度和取代基位置及种类的选择，进而指导alpha;1D-AR亚型选择性拮抗剂的设计、改造和优化。
