开题报告内容：
一、课题背景
药品中的杂质是否能被全面准确地控制，直接关系到药品的质量可控与安全性，原料药的杂质研究与控制是保证药品安全性和质量可控性的前提和关键环节，是药物一致性评价的重要指标[1]。
元素杂质包括可能存在于原料药、辅料或制剂中的催化剂和环境污染物，主要是指药品生产或贮藏过程中生成、加入或无意引入的物质。由于某些元素杂质具有毒性，而且还可能对药品的稳定性、保质期产生不利影响，或可能引发有害的副作用[2]，故各国药典对药品元素杂质的控制越来越严格，并不断对此进行修订。对于金属杂质，欧洲药典(EP7.0)、日本药典(JP16)、中国药典 2010 年版均对重金属限度检查法有描述，但此方法类似于 20 年前采用干燥失重方法检测有机溶剂残留量一样，存在误差大、专属性差、灵敏度低的缺陷，更无法有效控制高风险金属杂质残留量。基于上述问题，2008 年美国药典(USP)发布了新的重金属控制专论(General Chapter)，明确了多种金属元素的具体限度，对于重金属元素测定方法中的灵敏度、回收率、校准漂移等均给出了相关规定，并对如何根据元素性质制备样品给出决策树。美国药典委员会已于2014年正式批准了元素杂质新通则lt;232gt;“元素杂质-限度”和lt;233gt;“元素杂质-方法”的重大修订方案，并收载于USP35-NF30第二增补版中。两项全新通则将取代现行通则 USPlt;231gt;“重金属限量检测”，于 2014 年 5月 1 日正式执行。ICH 还专门成立了金属杂质控制专家组，表明对此类杂质的控制已进入一个新的高度。
- 要解决的问题
《美国药典》（USP）新通则lt;232gt;和lt;233gt;明确要求测定各元素杂质含量而不是总量，即由半定量转为定量控制，并规定了15种金属元素杂质的每日允许接触限值及原料药和辅料中元素杂质的限量值；新通则推荐的两种重金属检查分析方法为电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-OES）和电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）[3]，可大大提高杂质检出能力，但仪器总运行成本较高。新通则的实施能更好地控制药品中的元素杂质含量。新通则中所述两种方法的样品均采用封闭容器微波消解法。检测方法的选择包括样品的配制以及仪器参数的调整，且使用者可以在方法验证的基础上对其进行调整。
通常绝大部分的样品都无法直接进行固体分析，需转化成液体，新通则推荐的样品配制方法包括纯物质法、直接水溶解法、直接有机溶解法和非直接溶解法（密闭容器消化）[4]。但是原料药的样品溶液中，高浓度的有机化合物对某元素会引起严重的分析干扰问题，因此必须先转化变成含有机物较少的溶液型态。将样品经过消化处理，大多情况下都可产生比较精确的分析结果。因此合适的样品前处理对检测结果的准确性起到至关重要的作用，微波消解法是较为可靠的处理方法，但也存在一些问题：1.消解溶剂的选择，合适的消解溶剂不但能达到较好的消解效果还不引入其他干扰；2.消解参数的选择，合适的消解参数如温度和时间等参数保证了消解效果而且节约时间提高效率；3.赶酸温度的选择，消解溶剂一般为强酸，若消解后直接定容进行仪器检测，此时强酸浓度较高对仪器有较大损伤，降低了仪器使用寿命并且提高了维护成本，因此需要降低酸的浓度。常用的方法是将溶液置于电加热板上进行加热使酸挥发，若加热温度太高则会使砷、汞等易挥发元素含量降低，若温度太低又会延长赶酸时间。由此可见，需要进行多次试验以确定最佳样品前处理方法。
- 可行性分析
电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS）具有诸多优点，例如：样品需求量少，属多元素分析技术，可快速检测少量样品（50~100mu;L）中的多种元素；具有卓越的检出限，（达次ppt级）；检测方法是基于离子质量的，干扰较少且易于消除；适用有机溶剂，可以对基体干扰效应进行校正等；能够进行同位素分析，而且使用同位素稀释分析法能极大地提高分析的准确度等。
ICP-MS的应用领域广泛，可以分析各种不同类型的样品[5]，例如：用于土壤、大气、水质等环境监测，半导体中的痕量金属污染检测，核工业中的同位素分析，临床医学中的生物基体中的痕量金属分析，医药中的质量控制，地质中的痕量成分和同位素分析等。ICP-MS一直以来用于痕量金属分析的各个领域，在环境领域最广泛，在化妆品检测、食品安全、医学领域也逐渐增多。
电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）也是《美国药典》（USP）新通则lt;232gt;和lt;233gt;中推荐的元素杂质检测方法。
- 研究方法和内容
本课题采用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）进行原料药福沙匹坦二甲葡胺中元素杂质的研究，主要内容有：1. 各元素杂质的专属性研究，确定ICP-MS可对目标元素进行准确辨识不受干扰；2.各元素杂质的最低检测限和最小定量限，确定ICP-MS可对目标元素进行定量分析；3. 各元素杂质的含量检测，以确定的样品前处理方法和检测方法对福沙匹坦二甲葡胺进行检测，计算其中的元素杂质的含量。
