课题名称：ASM/Ceramide信号通路调控高糖诱导的血管内皮细胞瘦素抵抗
目的及意义：通过研究ASMase/CE信号通路对血管内皮细胞瘦素抵抗的影响机制，探索由瘦素抵抗引起的的疾病的新的治疗方式。
研究内容：瘦素是调节体内脂肪和能量平衡的内分泌激素，来源于脂肪组织，其功能是将外周能量的储存和释放的信号传递给大脑，当血浆瘦素水平大幅度上升时，则会出现机体对瘦素的敏感性降低或无反应的现象，称为瘦素抵抗，这种瘦素功能异常的现象与肥胖及相关疾病关系密切。而ASMase/CE信号通路在各种细胞活动中具有重要的影响，可能成为调节瘦素抵抗的关键。通过寻找二者之间的关联，探索ASMase/CE信号通路是否影响瘦素抵抗及其机制。
研究方法：首先通过查找文献，了解ASM/Ceramide信号通路在机体内会造成的影响，以及瘦素抵抗产生的机制，通过对比，猜测二者是由什么中间机制联系在一起的。然后通过建立瘦素抵抗的模型，使用各种方式影响ASM/Ceramide信号通路，例如使用其抑制剂，观察瘦素抵抗的情况是否会有所改变。
文献综述：
瘦素是肥胖基因（ob）表达的蛋白质产物，是一种非糖基化蛋白类激素，由167个氨基酸组成，入血后N末端的21个氨基酸信号肽被切除，生成由146个氨基酸残基组成的活性瘦素分子[1]。瘦素被认为是抑制肥胖的主要物质，其主要生理功能主要有：1、抑制摄食，减少能量摄取、增加身体的能量消耗、抑制脂肪生成2、调节生长发育3、调节炎症反应、免疫功能4、促进上皮细胞、血管生长5、调节神经内分泌6、保护消化系统功能7、维持正常的血脂代谢等。[2]
瘦素抵抗是指病人外周血液的瘦素水平很高，但是人体对瘦素的反应性和敏感度却很低，表现为人体对瘦素产生抵抗。其产生的机制主要有：1、血脑屏障对瘦素的通透性降低2、瘦素与受体结合后产生的信号转导功能衰减3、内质网应激4、感染5、自噬缺乏6、与机体衰老有关[3]。瘦素抵抗可能产生以下影响：1、瘦素失去对胰岛素的控制，导致高胰岛素血症2、机体对摄食和脂肪代谢的调控失衡，造成高脂血症并使瘦素抵抗加剧3、机体对瘦素功能的选择性抵抗，由于其交感神经活性依然保留，因此会增加心血管疾病的风险。
因此，为了治疗由瘦素抵抗引起的各类疾病，我们需要首先寻找其产生的机制，最近研究发现，ASM/ceramide信号通路，即酸性鞘磷脂酶/神经酰胺通路，与瘦素抵抗发生和发展的过程有关。ASM是鞘脂类物质代谢的关键酶，分为溶酶体酸性鞘磷脂酶（L-ASM）和分泌型酸性鞘磷脂酶（S-ASM），可催化鞘磷脂（SM）生成神经酰胺（CE），该通路在多种疾病的发生和机制中都具有重要的影响[4]。
ASMase最早是因为尼曼皮克病（NPD）患者体内该酶的缺乏导致鞘磷脂在溶酶体内大量积聚而被人们所熟知。近年来，有多项研究表明，ASMas/CE通路在受体信号分子（CD95、CD40）、细胞毒试剂（如顺铂、阿霉素）、病原体（如细菌、病毒）、辐射（如紫外线辐射、电离辐射）、氧化应激、缺血再灌注等各种理化刺激下被激活，参与细胞凋亡、自噬、炎症等相关信号通路的调控，在心血管类疾病、代谢类疾病、肝部及肺部疾病以及神经系统疾病的发生、发展过程中起重要的作用[5]。然而，对于该信号通路的研究仍然不完善。
