开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题背景
异柠檬酸脱氢酶(IDH)是参与三羧酸循环的重要酶，其生理作用是催化异柠檬酸氧化脱羧生成alpha;⁃酮戊二酸和二氧化碳，并将氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP ）还原为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）。人体内有三种不同的IDH酶：胞质NADPP-IDH1，线粒体NADP-IDH2和线粒体NADP-IDH3。IDH1和IDH2是同工酶，结构相似。体细胞中IDH突变会导致催化功能缺失，并将 alpha; - KG 转化为致瘤代谢物 D-2-羟戊二酸(D-2HG) ，同时导致 DNA或组蛋白过甲基化。通常情况下，人体细胞在正常酶催化下会生成 低浓度的 D-2HG 和 L-2HG，被 2-羟戊二酸脱氢酶 ( L-2HGDH 和 D-2HGDH) 转化为 alpha; - KG。IDH 突变通常发生在催化中心精氨酸残基( IDH1 /R132H，IDH2 /R140Q， IDH2 /R172K) ，突变体 IDH 得到一种新的功能。 IDH 突变失去氧化活性后，促使 alpha; -KG 转化为 D- 2HG，导致 D-2HG 在突变肿瘤细胞中累积量很高。研究表明 D-2HG 积累会破坏甲基胞嘧啶 双加氧酶 2( TET2) 或另一个alpha; - KG 依赖双加氧酶的 功能，促进DNA或者组蛋白过甲基化作用，促进肿瘤生长。
IDH 抑制剂根据作用靶点分为突变 IDH1 抑制 剂、IDH2 抑制剂和 IDH1/IDH2 抑制剂 3 类。IDH 抑制剂主要通过高通 量筛选得到活性较高的化合物，主要以氢键和静电 作用与突变 IDH 骨架结合，大多抑制剂作用于同源 二聚体 IDH 2 个亚基交界处。
目前，Agios制药公司研发的强效选择性IDH2/R140Q抑制剂AGI-6780和潜在抑制剂AG-221目前均已处于临床研究阶段。 AGI-6780 制药公司研发的一种潜在的强效选择性 IDH2/ R140Q 抑制剂，IDH2 / R140Q 突变表达可导致 DNA 和组蛋白过甲基化，研 究发现AGI-6780能够使这种现象逆转，并且在体外 使用 AGI-6780 时，白血病患者的 mIDH2 /R140Q 细 胞样品出现了细胞分化现象。AACR2014 公布的I期初步临床数据显示， 纳入评价的 7 例 AML 患者中有 6 例产生客观应答， 其中包括 3 例完全缓解、2 例完全缓解但血小板不 完全恢复。药理学数据显示患者体内 2-HG 水平下 降至少 90% ，临床观察到的严重不良反应包括白细 胞计数偏高( 1 例) 、精神错乱( 1 例) 。 AG-221 是继 AGI- 6780 之后 Agios 制药公司研发可口服、选择性 IDH2 潜 在 抑 制 剂 ，目 前 处 于 III 期 临 床 研 究 阶 段 。 AG -221 已经获得 FDA 孤儿药和指定快速通道，正在多种临 床试验中进行评价。临床前药效学数据显示，AG- 221 对 R140Q 突变患者血液 2-HG 持续抑制高达 97% ，对 R172K 突变患者的持续抑制为 50%。目前，有效的IDH2突变抑制剂的药物少，我们选择以IDH2为治疗靶点，设计合成IDH2突变抑制剂并对其进行进行筛选。
- 要解决的问题
1、在课题组前期工作基础上，设计合成一类新型IDH2突变抑制剂，确认结构并进行相应的生物学评价。
2、对IDH2突变抑制剂进行虚拟筛选，确认结构.
- 可行性分析
随着计算机技术和大数据的更新发展，应用虚拟筛选技术发现先导化合物的方法因可以降低筛选成本，提高药物筛选的可行性成为新药发现的重要方法。
除此以外，Agios制药公司研发的强效选择性IDH2/R140Q抑制剂AGI-6780和潜在抑制剂AG-221目前均已处于临床研究阶段，为该课题的研究进行提供参考，故研究课题合理可行。
- 研究方法和内容
高通量筛选是建立在对检测对象分子或细胞水平的生物学机制有一定的把握的基础之上，采用放射性、荧光、发光或比色等等的检测技术，对药物活性进行检测分析，形成的药物发现过程的新方法。
本实验采用以酶为靶的高通量检测，对IDH2突变抑制剂进行虚拟筛选，并对筛选出的抑制剂进行活性分析，选择低毒性、高活性、选择性好的IDH2的抑制剂，把它作为先到化合物，进行一系列的结构优化改造，从而得到结构新颖的IDH2抑制剂。
