开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
肿瘤微环境响应型药物载体因其在靶向治疗方面的优势得到广泛关注，聚合物胶束因其粒径小（lt;100nm）、稳定性高等特点，有助于解决靶向给药系统中药物溶解性能差和靶部位药物浓度低两个难题。
透明质酸（hyaluronic acid， HA）是一种天然的糖胺聚糖，广泛的分布在哺乳动物的骨骼组织中。目前，基于HA的的纳米靶向药物载体有较高的理论和实用价值，由于HA水溶性优良，研究者已尝试在其骨架上引入PLGA (poly(lactic-co-glycolic acid) [1]等多种疏水基团，得到多种有自组装能力的纳米胶束，并已证实具有良好的靶向性和生物相容性。人体内有多种HA的受体，其中CD44（cluster determinant 44）在多种肿瘤细胞中的表达量显著高于正常细胞，且可同透明质酸及其衍生物特异性结合，通过受体-配体机制实现药物的主动靶向递送的目的[2]。
纳米制剂进入细胞后只有不被溶酶体内的酸性环境和大量酶破坏才能产生发挥功能，故而纳米递药系统对于溶酶体逃逸功能的实现具有十分重要的意义。目前，研究者大多采用增加渗透压或膜融合的方式实现溶酶体逃逸。含氮化合物如聚乙烯亚胺（polyethyleneimine, PEI）等，能够在酸性的环境下吸收大量质子，通过“质子海绵效应”引发溶酶体破裂，实现溶酶体逃逸[3]。NDOA是一种含氮脂质，可以油酸三氟乙酯和三-（2-氨乙基）胺为原料合成。NDOA的结构设计以PEI为基础，减少分子中含氮基团的比例，从而使分子在进入溶酶体之前减少对于质子的吸附，只在溶酶体内发生质子化，以减少血浆蛋白吸附所带来的损耗[4]。目前，具有此类结构的载药体的溶酶体逃逸能力已经得到证实。因此，NDOA作为具有溶酶体逃逸功能材料具有良好的研究基础和广泛的应用前景。
药物在靶组织以外的部分富集或释放会对正常组织进行干扰，而载药体在进入细胞后无法有效释放则会使药效降低。因此药物在进入肿瘤细胞后的快速高效释放成为此给药系统的关键点。还原型谷胱甘肽（Glutathione，GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，分子量相对较小，生物活性多样，在代谢调控，神经传导等方面发挥重要作用[5]。研究表明，GSH在肿瘤细胞中的含量较正常的细胞高[6]，研究人员基于这一特点设计了多种类型的GSH响应型载药系统，用于实现药物在胞内快速释放的目的。
由于胶束的形成利用了聚合物材料的亲水、疏水性差异，故而通过改变其亲水-疏水平衡而实现药物的释放具有一定的可行性。有研究表明，利用腺苷三磷酸（ATP adenosine triphosphate）的亲水性实现具有ATP响应的药物递送系统具有释药活性[7]。与ATP相类似，GSH在肿瘤细胞内的含量远高于正常细胞，且其具有较高的水溶性，故而设计能够与GSH结合的聚合物胶束具有一定的可行性，在促进药物在靶细胞内的快速释放方面具有研究价值以及研究前景。
参考文献：
[1] Jeong Y-I, Kim DH, Chung C-W, et al. Self-Assembled Nanoparticles of Hyaluronic Acid/Poly( Dl -Lactide-Co-Glycolide) Block Copolymer[J]. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2011, 90.
[2] Ghosh SC, Alpay SN, Klostergaard J. Cd44: A Validated Target for Improved Delivery of Cancer Therapeutics[J]. Expert Opin Ther Targets, 2012, 16(7):635-650.
