一、选题背景和意义
三百年来人类对H2S的研究主要集中在其毒性作用，直到上世纪九十年代，人们才发现内源性H2S的生成。H2S是具有重要生理功能的内源性气体小分子，是继一氧化氮（nitricoxide,NO）和一氧化碳（carbonicoxide，CO）之后发现的第三种气体信号分子1。，H2S在体内可能有2种存在形式:1/3以气体H2S形式,2/3可能以硫氢化钠(NaHS)形式存在。NaHS在体内可解离成钠离子和硫氢根离子(HS-),后者与体内氢离子结合生成H2S,H2S与NaHS形成一种动态平衡2。硫化氢产生及代谢都由酶来调节。硫化氢在体内有多条生成途径，胞浆内主要以半胱氨酸为底物，在胱硫醚-beta;-合成酶（cystathionine-beta;-synthase,CBS）和胱硫醚-gamma;-裂解酶（cystathionine-gamma;-lyase,CSE）的作用下产生；在线粒体内，以beta;-巯基丙酮酸为底物，在巯基丙酮酸转硫酶（mercaptopyruvatetranssulphurase,MST）的作用下产生。其中CBS（胱硫醚-beta;-合成酶）和CSE（胱硫醚-gamma;-裂解酶）催化半胱氨酸是生成硫化氢的主要途径3，4。三种代谢酶在体内的组织器官的分布存在特异性，一般来说其中CBS（胱硫醚-beta;-合成酶）高表达于神经系统、肝脏及肾脏5，CSE（胱硫醚-gamma;-裂解酶）高表达于心血管系统6，而研究发现MST（巯基丙酮酸转硫酶）也高表达于血管内皮7。通过大量研究表明内源性硫化氢气体具有多种生理效应：调节心血管系统功能和结构，影响神经传递，调节细胞内钙离子稳态和PH水平，促进细胞分化和凋亡，影响炎症反应，消化系统和泌尿生殖系统调节等。因此对由CBS（胱硫醚-beta;-合成酶）,CSE（胱硫醚-gamma;-裂解酶）产生的内源性H2S研究将是未来生物医药研究领域一门热门新兴课题，具有较高的理论研究意义和临床应用价值。
在医学上，癌是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。相对应的，起源于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。一般人们所说的癌症习惯上泛指所有恶性肿瘤。肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，它的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。而恶性肿瘤正是目前威胁人类健康的最主要疾病之一，也是世界上死亡率最高的疾病之一。其发病率和死亡率在我国历年来一直呈上升趋势。尽管目前临床使用的抗肿瘤药物已达七十多种，已进入临床临床试验的抗肿瘤药物也有四百多种，但肿瘤细胞的耐药性是临床肿瘤化疗失败的重要原因之一。因此化疗研究人员们仍一直不懈地努力以寻找疗效更好，毒副作用更小的抗肿瘤药物。研究表明能够产生内源性硫化氢的CBS（胱硫醚-beta;-合成酶）能够诱导癌细胞的多药耐药性。
H2S对于机体各系统细胞增殖的调节多表现为抑制增殖8，然而近年来研究发现肿瘤细胞也能产生内源性H2S并且肿瘤细胞依赖其生存生长如在结肠癌和卵巢癌等肿瘤细胞中内源性H2S则发挥促进细胞增殖的效应9从而促进肿瘤细胞的生存及生长而H2S对细胞凋亡的调节则随不同的生理及病理生理状态而有所不同。癌细胞一般有CBS（胱硫醚-beta;-合成酶）的高表达，并产生大量H2S并利用硫化氢产生能量进行分化，增殖，成长最终侵袭正常细胞。实验证明，H2S作为新型气体信号分子，与肿瘤的发生发展及其耐药性密切相关，是肿瘤治疗的潜在靶点。当我们通过抑制胱硫醚-beta;-合成酶（cystathionine-beta;-synthase,CBS）和胱硫醚-gamma;-裂解酶（cystathionine-gamma;-lyase,CSE）活性时，癌细胞的生长也将会受到抑制，因此研究CBS（胱硫醚-beta;-合成酶）和CSE（胱硫醚-gamma;-裂解酶）抑制剂对于寻找肿瘤治疗的新靶点及研制新的抗肿瘤药物具有重要意义。
二、研究手段（方法）
我们在上海交通大学吴方老师课题组建立了H2S气体分子实时高通量检测的方法，并从约22000多种小分子中筛选出了9个CBS/CSE选择性抑制剂的基础上，对筛选出的小分子进行结构修饰，以提高活性，改善理化性质，提高成药性。
三、研究目标
设计合成具有选择性的胱硫醚-beta;-合成酶（CBS）/胱硫醚-gamma;-裂解酶（CSE）抑制剂，通过对其抗肿瘤活性进行评价，完善其构效关系，并获得高活性，高选择性的CBS/CSE抑制剂类候选化合物。
四、研究内容
以高通量筛选获得的嘧啶并三氮嗪化合物为先导，主要对其3-进行结构变换改造获得有研发价值的候选化合物，如果有时间也会对1-和6-进行部分结构改造以期望能够完善其构效关系。所设计的目标新化合物入如下（见图1）：
