开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题解决问题
中药药源性肝损伤（Herb-induced 1iver injury,HILI）[1]是指由中药本身和/或其代谢产物等所导致的肝脏损伤,属于药源性肝损伤（Drug-induced 1iver injury,DILI）的范畴,是临床常见的中药不良反应。严重者可致急性肝衰竭甚至死亡。
目前，HILI已引起国内外的广泛关注。据我国较大样本的单中心和多中心临床回顾性研究报道，HILI在DILI全部的临床报道中占比约为20 %[2]。据美国药物性肝损伤网络（DILIN）近10年数据统计显示,草药膳食补充剂引起的肝损伤占比达15 %[2]。其中，由用药不当、过敏性体质等原因引发急性肝损伤的临床报道也日益增多，严重时甚至可以直接导致急性肝衰竭（ALF），据DILIN的数据统计，由药物所致急性肝衰竭大约占肝衰竭疾病的13 %，因此，专门针对中草药致急性肝损伤的研究是具有意义的。
临床上中药诱导的肝损伤大多数表现为急性，少数转化为慢性肝损伤，但机制未明[3]。据药物性肝损伤专业网Hepatox统计，黄药子、何首乌、白鲜皮及补骨脂这四味中药均有引发急性肝损伤的临床报道[3]，症状具体表现为：急性黄疸型肝炎、乏力、纳差、转氨酶升高等。
药理实验表明，补骨脂水提物可通过抑制FXR，上调胆汁酸合成限速酶CYP7A1的表达，抑制肝细胞膜上胆汁酸转运体（MRP2、MRP3等），降低其将胆汁酸排出肝细胞的能力，最终导致肝内胆汁淤积[4,5]。PPAR alpha;也可能是胆汁淤积性肝损伤的主要途径，其同样通过调控CYP7A1影响胆汁酸代谢进程，并且与肝脏甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）的代谢有关。基于补骨脂致肝损伤的作用机制，可推测代谢核受体PPAR、FXR两者可能通过影响以胆固醇为原料的胆汁酸及脂质代谢造成肝细胞脂质变性或胆汁淤积型肝损伤。
因此，本课题主要围绕黄药子、何首乌、白鲜皮及补骨脂这四种临床上具急性肝损伤特征的代表性中药，初步发现其致毒的物质基础，并通过FXR、PPAR两者探讨其急性致毒的机制。
二．研究方法和技术路线
2.1 本实验采用的研究方法
本实验主要围绕何首乌、白鲜皮、黄药子、补骨脂四味具潜在肝毒性的药物，在短时间内以临床剂量的20倍或50倍剂量单次给药，构建急性肝损伤雄性小鼠模型。通过试剂盒检测能表征肝损伤程度的血清指标，包括：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、血清总胆汁酸（TBA）、总胆红素（TBIL）、谷氨酰转肽酶（gamma;-GGT）；通过Hamp;E病理染色切片，观察各给药组小鼠肝脏受损的程度；通过试剂盒检测肝脏TG、TC水平；综合以上指标，确定各给药组小鼠的肝损伤类型是否偏于胆汁淤积或肝细胞脂质变性。
