一、课题背景
眼部肿瘤包括原发性肿瘤和转移性肿瘤，原发性眼部肿瘤多位于视网膜和葡萄膜。原发性眼部肿瘤包括良性和恶性，均会损害眼部组织及其功能。恶性肿瘤还会损害眼球及视功能，并向眶周、颅内扩散或全身转移。全身某些部位器官组织的恶性肿瘤也可转移至眼部，若是通过视神经孔或眶上裂向颅内扩展生长，将会威胁患者生命，造成严重后果。眼肿瘤的发病情况有年龄特点，儿童多发生视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、毛细血管瘤、神经母细胞瘤肾胚肿瘤等；成人多发生眼眶海绵状血管瘤、泪腺混合瘤、炎性假瘤及脉络膜黑色素瘤等。
目前眼部肿瘤治疗方法有多种，如放射治疗、化学药物治疗、外科手术治疗及抗新生血管治疗等。其中抗新生血管治疗是近几年开始的新疗法。
已有研究表明，血管的生成可为肿瘤组织提供充足的氧气和营养物质，并带走其代谢产物及CO2，是肿瘤生长和转移的重要过程。而肿瘤血管的形成过程受到多种血管生成促进因子和抑制因子的共同调节，若血管生成促进因子高表达时，则利于肿瘤的生长和转移。血管内皮生长因子（VEGF）是目前发现的对血管形成最有效的特异性促进因子，不仅可以促进肿瘤血管的形成，改变血管的通透性，还可以调节与肿瘤发生有关的重要信号通路。血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）信号转导途径则参与肿瘤周围新生内皮细胞的迁移和增殖。若阻断该信号通路，就能够抑制实体肿瘤的生长和转移。
康柏西普作为新一代抗VEGF融合蛋白，可通过与VEGF结合，阻止VEGF与其受体结合，进而阻断VEGFR的激活，抑制肿瘤血管的生成，起到抗肿瘤的作用。目前，康柏西普采用玻璃体腔内注射给药，主要用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）。
由于眼部结构的特殊性，增加了局部给药的难度。在眼表给药时，由于角膜-房水屏障、泪液引流及生理性眨眼等，使药物清除率过高。眼周注射或玻璃体内注射提高了药物的吸收率，但也伴随着眼压升高、眼内炎和眼内出血等并发症，且重复给药降低患者依从性。
水凝胶是一类具有亲水性而又不溶于水，并呈三维网状空间结构的高分子材料，具有良好的理化性质和生物学性质。近年来，可注射水凝胶这种新型眼部给药体系已被广泛研究甚至开发成临床使用产品。将药物装载于水凝胶中，将水凝胶植入体内，原位形成类组织结构，使其成为一种药物控释体系，从而大大增强治疗效果，并显著改善不良反应，且易被患者接受。
水凝胶作为药物载体时，为了保证药物活性分子的有效性和稳定性，除了需要考虑载入药物的方式、药物的剂量及降解速率等，还需要考虑设计水凝胶时其应用环境的温度、pH等值。pH响应性水凝胶含有酸性或碱性基团，在碱性环境中阴离子去质子化，在酸性环境中与之相反。由于电离作用，聚合物分子的构象也会发生变化，水凝胶在不同pH值下溶胀状态发生变化，从而实现药物的负载及释放，达到治疗的目的。
因此，我们设计了一种作用于眼部的pH响应的水凝胶，把康柏西普包载在水凝胶中，并将该水凝胶埋置于小鼠眼部，对其体内抗肿瘤作用进行研究。
- 要解决的问题
在本课题中，我们主要通过对载药水凝胶的体内药效评价、体内生物分布、体内生物相容性研究和对眼部肿瘤模型鼠的抗肿瘤作用研究，明确载药水凝胶的体内抗肿瘤作用，解决常规眼部制剂表滞留时间短和生物利用率低的缺陷，以及眼内频繁侵入性注射可能带来的并发症等问题，构建安全有效的药物递送系统。
