胶质母细胞瘤(GBM)属于恶性程度高和致死率高的一种中枢神经系统肿瘤，,被归类为Ⅳ级胶质瘤，即使经过系统性的治疗，患者的平均生存时间也仅有14-16个月，五年生存率不足6%[1]，即GBM患者总体生存期短，长期生存患者罕见。除此之外，与其他种类的恶性肿瘤相比，随着疾病的进展，GBM患者将面对更加严重的神经功能障碍以至于生活质量不可逆地降低，给患者和患者家庭带来了毁灭性的打击，造成了更加严重的社会影响[2]。目前临床上针对GBM的标准治疗方案主要包括以下几种：在保证安全的前提下最大程度的切除肿瘤，同步放化疗，支持治疗，以及如口服烷化剂例如替莫唑胺等化疗方法[3]。GBM肿瘤细胞具有极强的侵袭性，即使进行临床推荐的治疗方案也存在大量肿瘤细胞迁移的情况，因此即使患者接受了最大程度手术切除，术后那些迁徙到实体瘤之外脑组织中的癌细胞仍然非常容易复发。而肿瘤一旦复发往往进展迅速，并且目前没有有效的治疗策略。对这些肿瘤复发的患者而言，最终的结果往往都是死亡。鉴于肿瘤细胞具有高度异质性以及分子复杂性的特点，为了对抗GBM，医药领域的研究人员应当将关注重点从传统的细胞毒性化疗转向更加具有针对性的治疗手段。然而，根据近些年得到的临床试验数据分析，一直以来被许多研究者认为是强效治疗GBM的多种酪氨酸激酶抑制剂以及PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂的表现不尽如人意[4,5]。
对于任何正常细胞来说，其生命历程都要经过未分化、分化、生长、成熟、衰老和死亡几个阶段。在细胞层面上主要有两种类型的衰老：复制过程引发的衰老，即细胞每进行一次有丝分裂其染色体末端的特殊结构——端粒，就会有部分序列丢失，当端粒丢失达到一定程度后细胞便会停止分裂，开始衰老；此外，应激同样也会导致衰老，例如氧自由基、DNA损伤、脂褐素蓄积、糖基化反应、活化的癌基因、核苷酸耗竭等，这些因素都能够快速诱发表型类似的“过早”类型的细胞衰老，这种类型的衰老独立于端粒状态，但与复制性衰老具有许多共同的分子和功能特征。应激引发的衰老对健康及疾病均存在广泛的影响，在生理学方面主要有以下两点表现：细胞周期停滞，细胞复制能力丧失。虽然衰老细胞不表达一种特定的生物标志物，但代表衰老标志的许多特征和分子标记可用于识别衰老细胞，例如衰老相关的beta;-半乳糖苷酶(SA-beta;-gal)表达量增多、p53/p21/p16介导的相关通路激活、胞核形态标志物 LaminB1表达缺失、Rb 被过度激活而未见磷酸化-Rb、细胞增殖标志物Ki67蛋白表达缺失等。虽然细胞衰老与另外一种退出细胞周期的程序——细胞凋亡的最终结局都是细胞死亡，但衰老的细胞能够在相对较长的时间内保持一定的活力，并且衰老细胞能够分泌多种因子，包括炎症介质、生长因子和蛋白酶，称为衰老相关分泌表型 (SASP)，可以改变组织微环境，此外SASP因子能够维持慢性炎症，以此促使肿瘤癌前病变的恶性转化并加速肿瘤进展[6]，这一机制与癌症密切相关。当癌细胞受到超出某个临界值程度的损伤后会产生衰老表型，并且通过旁分泌的途径对肿瘤微环境中其他未受到该伤害程度的细胞产生影响，引起二次衰老。
目前对细胞衰老生物学意义的探索仍在继续。只有具有稳定细胞周期停滞的细胞才被视为衰老，介导细胞周期停滞的通路包括 p16INK4A/pRb 肿瘤抑制基因通路。曾经衰老被认为是细胞不可逆地退出细胞周期，终止细胞分裂，是机体清除受损细胞的一种保护机制。但根据最新的研究成果，基于大规模的表观遗传重编程以及增强的可塑性，衰老前和早期衰老（代表低p16INK4a水平）的细胞可以重新进入细胞周期[7,8]。衰老相关分泌组可以随时间发生变化，在衰老过程的不同阶段达到峰值。其中一个峰值的特征是Notch1和TGF-beta;1信号传导被激活。Notch信号的紊乱不仅直接而且还可通过其他多条信号通路间接的诱导肿瘤发生，其中Notch1异常在肿瘤组织中最常被检测到。TGF-beta;1是一种与多种上皮性肿瘤生长有关的多肽性细胞生长负调控因子，广泛参与体内各种病理生理过程，尤其在肿瘤的发生、发展中起调节作用，对肿瘤的研究具有极其深远的意义。从衰老前到完全衰老这一过程会伴随着TGF-beta;1控制的p16INK4b诱导，NOTCH1可以通过细胞间的受体接触诱导微环境中的二次衰老。第二个峰值则主要以C/EBP-beta;驱动的促炎细胞因子为特征[9]。
人胰岛素样生长因子2（IGF2）mRNA结合蛋白2（IGF2BP2 / IMP2）是一种调节多种生物过程的RNA结合蛋白，在细胞生长分化中发挥着重要作用，如胚胎发育、肿瘤发生以及细胞干性。IGF2BP2在胚胎中高度表达，而成人体内其表达水平较低。IGF2BP2的失调通常与疾病密切相关，作为N6-甲基腺苷（m6A）阅读器，IGF2BP2通过与不同RNA（如microRNA，mRNA和lncRNA）的结合参与癌症的发展与进展[10]。Caveolin-1是一种细胞表面的穴样内陷（又称为小窝）中的主要膜内在蛋白，在保持小窝的完整性、参与其作为多种途径的信号平台、不依赖网格蛋白的内吞途径和机械应力传感器等功能方面发挥重要作用。在衰老表型的发展以及细胞衰老的抗肿瘤和促肿瘤特性的调节中Caveolin-1发挥着核心作用。
Caveolin-1能够激活p53/p21通路诱导过早衰老，其原因在于Caveolin-1能够直接与Mdm2、PP2A-C、sirtuin1、Nrf2和TrxR1等蛋白作用，并在发生氧化应激后将它们隔离到小窝中[11]。RIP-seq实验表明Caveolin-1的mRNA是IGF2BP2在GBM中的靶点[12]，但目前为止IGF2BP2/Caveolin-1轴在GBM中的功能尚未被研究。本课题组通过单细胞数据集和The Cancer Genome Atlas的分析发现，IGF2BP2/Caveolin-1轴是胶质母细胞瘤干细胞（GSC）衰老通路启动的关键因素。虽然在许多环境中衰老发挥的是直接抑制肿瘤的作用，但着眼于衰老的长期影响可以发现这对于癌症治疗有着负面作用。肿瘤治疗效果不佳的主要原因包括肿瘤耐药以及肿瘤复发，而其中的重要原因可能在于衰老细胞与癌细胞在表观基因层面的相似性、衰老癌细胞的干性重编程以及慢性炎症的微环境。由此，我们提出假设：IGF2BP2/Caveolin-1轴在GSC中的过表达可能诱导肿瘤细胞表现出衰老相关表型，从而导致GBM耐药以及复发。
参考文献：
1. Tan AC, Ashley DM, Lopez GY, Malinzak M, Friedman HS, Khasraw M. Management of glioblastoma: State of the art and future directions. Ca-Cancer J Clin. Jul 2020;70(4):299-312.
2. Taphoorn MJB, Sizoo EM, Bottomley A. Review on Quality of Life Issues in Patients with Primary Brain Tumors. Oncologist. 2010;15(6):618-626.
3. Tan AC, Ashley DM, Loacute;pez GY, Malinzak M, Friedman HS, Khasraw M. Management of glioblastoma: State of the art and future directions. CA Cancer J Clin. 2020 Jul;70(4):299-312.
