开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
近30年来，随着社会经济的发展、生态环境的变化以及人们生活方式、文化习俗和饮食结构的改变，我国人群血脂水平逐渐升高，血脂异常的患病率显著增加。根据2012年的全国调查结果显示，我国成人血脂异常总体患病率高达40.40%，与2002年相比呈现大幅上升趋势。其中，血脂异常的主要患病形式为高低密度胆固醇血症和高三酯酰甘油血症，其患病率分别为33.9%、13.1%[1]。此外，我国青少年血脂异常总体患病率为25.3%，显示了年轻化的倾向[2]。如不引起重视，未来我国成人血脂异常患病率仍将快速增加，心血管疾病的负担将不断加重。可见，血脂异常已经成为重要的公共健康问题。
血脂是血浆中脂质的统称，组成复杂。主要包括胆固醇（cholesterol, C）、胆固醇酯（cholesterol ester, CE）、甘油三酯（triglyceride, TG）、磷脂（phospholipid, PL）和少量的游离脂肪酸（free fat acid, FFA）。其中，与临床密切相关的血脂主要是胆固醇和甘油三酯。甘油三酯是甘油分子中的三个羟基被游离脂肪酸酯化而形成。人体中胆固醇的主要存在形式为胆固醇及胆固醇酯。血脂本身不溶于水，需要与特殊的蛋白质，即载脂蛋白（apolipoprotein, Apo），结合形成亲水性的脂蛋白，才能溶于血液，转运至相关组织进行代谢。
报告显示，心血管疾病已经成为我国城乡居民第一位死亡原因。而血脂异常是导致冠心病、动脉粥样硬化等心血管疾病主要危险因素。相关专家和临床指南认为，对血脂异常进行早期检测和有效控制，是预防心肌梗死、缺血性卒中、动脉粥样硬化等心脑血管疾病的重要措施。
二、法尼醇X受体（FXR）
FXR主要高表达于肝脏、小肠、肾脏和肾上腺，而低表达于脂肪组织、心脏、脾脏和血管平滑肌组织。如图1所示，与其他核受体一样，FXR的结构包括：氨基端不依赖于配体的转录激活区（activation function-1, AF-1）、DNA结合结构域（DNA binding domain, DBD）、铰链区（hinge region）、羧基端的配体结合域（Ligand binding domain, LBD）和羧基端依赖配体的转录激活区（activation flmction-2, AF-2）[3]。FXR首先与RXR结合形成二聚体，再结合到DNA上特异的FXR反应元件（FXR response element, FXRE）调节基因转录[4]。
图1 FXR结构示意图
FXR参与了以下途径：小异二聚体伴侣（small heterodimer partner, SHP）途径、小鼠成纤维生长因子15（fibroblast growth factor, FGF15）/人FGF19和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal protein kinase, JNK）途径。胆固醇7alpha;-羟化酶（CYP7A1）是胆汁酸生物合成的限速酶。重吸收至肝脏的胆汁酸激活了FXR，增加了其靶基因SHP的表达，SHP可分别与肝核受体4alpha;（hepatocyte nuclear factor 4alpha;, HNF-4alpha;）和肝受体同源物1（liver receptor homolog 1, LRH-1）结合来下调CYP7A1的表达[5]。胆汁酸激活FXR后，增加FGF15/FGF19的表达，促进FGF15/FGF19通过肠肝循环进入肝脏[6]。FGF15/FGF19与肝脏中的受体肝FG受体4（fibroblastgrowth factor receptor 4, FGFR4）的结合，激活JNK信号通路，下调CYP7A1的表达[7]。综上所述，激活FXR可以下调CYP7A1的表达，抑制胆汁酸的生物合成。（图2）
图2 FXR调节胆汁酸代谢
