课题背景：
药物制剂的基本要求是安全、有效与稳定。在制药工业中，药物产品在制剂生产和存储中的物理和化学稳定性是影响药物发挥其治疗效果的重要因素之一，近年来逐渐受到药学工作者的广泛关注。若药物制剂在其货架有效期内发生晶型转变或化学降解，这不仅严重影响药物疗效的发挥，同时对患者的生命健康带来极大的威胁。近期，美国食品药品监督管理局(The U.S.Food and Drug Administration, FDA)宣布召回所有市售的雷尼替丁（商品名为Zantac）的处方药和非处方药物，因其产品中含有易致癌的N-亚硝基二甲胺污染物，由此可见，药物制剂产品的稳定性问题在药物研发和生产过程中扮演着重要的角色。尽管目前已有多种药剂学手段和从包装材料入手来改善药物的稳定性问题，优化药物的成药性，如制备成环糊精包合物、微囊以及加入抗氧剂、螯合剂等，但上述技术均未能从分子水平对活性药物组分(Active Pharmaceutical Ingredient,API)进行合理调控，进而提高药物的稳定性，增大其成药的可能性。
近年来，晶体工程学(Crystal Engineering)技术因其在改善药物的物理化学性质方面表现突出，引起制药人士和药学工作者的广泛兴趣。目前人们对于药物共晶和盐的认识早已不局限于对药物共晶和盐的设计、合成等方面，在改善药物成药性（溶解度、渗透性、生物利用度、稳定性和机械性质等）方面也取得较大进展。药物共晶（Cocrystal）是指API与药学上可接受的配体（Coformer, CCF）以特定的化学计量比通过非共价键相互作用（如氢键、pi;-pi;堆积、范德华力等）形成的单一均相物质，该材料既不是溶剂合物也不是盐。药物成盐(Salt)是指具有离子化中心的API或CCF以确定的化学计量比，通过特定的键的相互作用，在体系中存在质子的转移的单一均相材料。目前，已有文献报道通过共结晶和成盐技术改善原料药在光照、湿度、温度、辅料下的稳定性，并取得一定进展。但是，在药物共晶和盐在赋形剂下共制剂过程中（例如研磨、压片等单元操作），赋型剂对药物共晶在单元操作中药物共晶/盐的物理稳定性的影响研究较少。
制剂生产中，单元操作中的机械力和水分对于制剂产品的稳定性的影响往往容易被忽视。因此，机械力和水分在赋型剂存在下对药物共晶产品稳定性的影响越来越引起科研工作者的广泛关注。例如，Suryanarayanan等人研究了碱性赋性剂硬脂酸镁对咖啡因-茶碱共晶体在压片操作中共晶的物理稳定性的影响研究，并提出了碱性赋性剂在有水分存在时诱导咖啡因-茶碱共晶解离的机制，为后续的药物共晶产品开发稳定、可靠的赋性剂提供了理论指导。同时，Suryanarayanan等人又相继报道了碱性赋性剂硬脂酸镁对吡格列酮盐酸盐在压片中的物理稳定性的影响，并通过测定微环境的酸度阐述赋性剂对吡格列酮盐酸盐物理不稳定的原因，并通过加入酸性的赋性剂，降低体系的微环境酸度进而阻止吡格列酮盐酸盐在赋性剂诱发下的歧化反应。同样地，在研磨过程中，机械力所致的晶格缺陷对于产品的物理稳定性也存在极大威胁，这是由于缺陷部位具有较大的表面自由能，分子运动性增强从而更加容易吸收水分，因此，在水分子和碱性赋性剂无水磷酸氢钙的协同诱导下，咖啡因-草酸药物共晶发生解离。上述研究案例无时不在提醒着我们，在药物产品的研发过程中，赋性剂在制剂生产和储存过程中诱导的药物共晶和盐的解离的问题应当引起我们足够的重视。
研究目标：
本课题以加巴喷丁共晶/盐为模型，分别研究与碱性赋性剂硬脂酸镁（Magnesium stearate, MgSt）、柠檬酸钠（Sodium citrate, SCT）以及聚氧乙烯（poly（ethylene oxide）, PEO）、交联聚维酮（Crospovidone, CPD）的物理混合物或粉末共研磨在40℃/75% RH条件下，分别研究微环境酸度、水分、晶格缺陷、赋性剂的类型以及颗粒间的接触面积对于共晶/盐制剂的稳定性影响，并尝试探索加巴喷丁药物共晶和盐在制剂过程中稳定性的机制，合理选择稳定的药用辅料和储存条件，为开发安全稳定且质量可靠的加巴喷丁产品提供依据，也为后续药物共晶和盐产品的安全生产保驾护航。
研究手段：
本实验采用粉末X射线衍射技术（Powder X-ray Diffraction, PXRD）和差示扫描量热（Differential Scanning Calorimetry,DSC）技术分别考察与赋性剂共研末样品在储存前后是否稳定。借助PXRD独特的衍射峰的位置和DSC物质熔点的变化来加以辨别，为合理表征加巴喷丁药物共晶和盐是否在单元操作研磨过程中，赋性剂类型等因素对共晶、盐稳定性的影响。下面简单介绍一下粉末X射线衍射技术和差示扫描量热技术。
粉末X射线衍射是研究药物晶型的主要手段，是一种发展比较早的药物晶型分析方法。该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，可用于不同晶型的比较。它具有不损伤样品、无污染、测量精度高、快捷以及能得到有关晶体完整性的大量信息等优点。
